تحقیقات سرطان: رژیم غذایی پرچرب می تواند باعث تومورهای سلول های طبیعی کبد شود

کارسینوم کبدی شایع ترین نوع سرطان مزمن کبد در بزرگسالان و شایع ترین علت مرگ و میر در بیماران مبتلا به سیروز کبدی است. در محیط التهاب مزمن کبد رخ می دهد و با عفونت مزمن هپاتیت ویروسی (هپاتیت B یا C)، الکل یا سموم (مانند آفلاتوکسین) ارتباط زیادی دارد. بیماری های خاصی مانند هموکروماتوز و کمبود α1-آنتی تریپسین نیز می توانند خطر ابتلا به کارسینوم کبدی سلولی را به طور قابل توجهی افزایش دهند. چاقی، دیابت و استاتوهپاتیت غیر الکلی مرتبط (NASH) در حال افزایش عوامل خطر ابتلا به کارسینوم هپاتیت (HCC) هستند.

بر اساس این، پروفسور سارا-ماریا فندت از آزمایشگاه سوخت و ساز سلول و تنظیم متابولیک مرکز زیست شناسی سرطان VIB-KU Leuven باعث شد تا این تیم پاسخ متابولیک ناشی از در دسترس بودن چربی بالا در کبد را قبل از توسعه بیماری مشخص کند. پس از دریافت یک رژیم غذایی کوتاه مدت پرچرب، موش های سالم در شرایط دیگر جذب گلوکز هپاتیک بالاتری را در مقایسه با موش ها در یک رژیم غذایی کنترلی نشان دادند و سهم گلوکز در فعالیت های سرین و پیروات کربوهیدراتاز افزایش یافت. نتایج تحقیقات مرتبط به صورت آنلاین در مجله تحقیقات سرطان با عنوان «چربی متابولیسم گلوکز را در سلول های کبدی غیر دگرگون شده القا می کند و توموریوژنز کبدی را ترویج می کند» منتشر شد.

محققان با موش های Lysm-Cre از موش های چاق ایرلا عبور کردند تا موش هایی با خط میلوئید غیر کاربردی IRE1α ایجاد کنند. موش های IRE1α-KO دو روزه و موش های از نوع وحشی به صورت زیر جلدی با استرپتوزوتوسین (STZ) تزریق شدند و موش های نر در ابتدا از رژیم غذایی پرچرب، ساکارز و کلسترول (رژیم غذایی غربی، WD) تغذیه شدند. 4 هفته تا 21 هفته کنترل میلوئید IRE1α-KO و موش های از نوع وحشی تزریق PBS دریافت کردند و یک رژیم غذایی کنترل همسان تغذیه شدند. این موش ها برای چاقی، دیابت، NASH و HCC مورد ارزیابی قرار گرفت. جمعیت ماکروفاژ کبد توسط زیر جمعیت های ماکروفاژ جدا شده FACS با فلوسیتومتری و توالی RNA مورد ارزیابی قرار گرفت. نتایج این مطالعه نشان داد که تزریق STZ و WD منجر به اختلال تحمل گلوکز، NASH پیشرفته با فیبروز و تشکیل HCC شد. در مقایسه با موش های WT، با وجود درجه مشابه استاتوز کبد و التهاب، موش های میلیوئید IRE1α-KOSTZ سطح قند خون روزه پایین تر را در ابتدای تغذیه WD نشان دادند، تحمل گلوکز را بهبود بخشید و پس از 17 هفته تغذیه WD توسعه HCC ضعیف شدند. تجزیه و تحلیل رونویسی سلول های کوپر کبدی WT، ماکروفاژها و مونوسیت ها تغییرات فنوتیپی این زیرتیپ های سلولی را در طول توسعه NASH-HCC آشکار کرد. سلول های کبدی کوپفر و ماکروفاژهای جدا شده از موش های دارای کمبود میلیوئید IRE1α مسیرهای تنظیم شده پایین درگیر در فعال سازی سیستم ایمنی بدن و مسیرهای متابولیک (تنها در سلول های کوپفر) را نشان دادند، در حالی که مسیرهای درگیر در تقسیم سلولی و سوخت و ساز بدن در منوسیت ها تنظیم شده است. این تفاوت های رونویسی در طول توسعه NASH-HCC تشدید می شوند.

مشخص شد که تزریق STZ و WD منجر به اختلال در تحمل گلوکز، NASH پیشرفته با فیبروز و تشکیل HCC شد. در مقایسه با موش های WT، با وجود درجه مشابه استاتوز کبد و التهاب، موش های میلیوئید IRE1α-KOSTZ سطح قند خون روزه پایین تر را در ابتدای تغذیه WD نشان دادند، تحمل گلوکز را بهبود بخشید و پس از 17 هفته تغذیه WD توسعه HCC ضعیف شدند. تجزیه و تحلیل رونویسی سلول های کوپر کبدی WT، ماکروفاژها و مونوسیت ها تغییرات فنوتیپی این زیرتیپ های سلولی را در طول توسعه NASH-HCC آشکار کرد. سلول های کوپفر کبدی جدا شده و ماکروفاژها از موش های دارای حذف میلوئید IRE1α نشان داد که مسیرهای مربوط به فعال سازی سیستم ایمنی بدن و مسیرهای متابولیک پایین تنظیم شده (تنها در سلول های کوپفر) هستند، در حالی که مسیرهای مربوط به تقسیم سلولی و سوخت و ساز بدن در منوسیت ها تنظیم می شود.

تحقیقات بیشتر نشان داد که در مقایسه با رژیم غذایی کنترل موش های در معرض سرطان زاهای کبدی، یک رژیم غذایی پرچرب می تواند تشکیل HCC را افزایش دهد. صرف نظر از پیشینه غذایی، تغییرات سوخت و ساز گلوکز در تمام تومورهای مورین مشابه تغییراتی بود که در کبد موش های در معرض چربی ترجمه نشده یافت می شد. با این حال، در تومورها در یک رژیم غذایی پرچرب و بافت های کبدی بر روی یک رژیم غذایی پرچرب غیر توموری، انواع چربی خاص افزایش می یابد. این یافته ها نشان می دهد که چربی می تواند تغییرات متابولیکی با میانجیگری گلوکز را در سلول های کبدی ترجمه نشده، مشابه تغییراتی که در HCC یافت می شود، القا کند. قرار گرفتن در معرض پالمیتات باعث تولید گونه های واکنش پذیر اکسیژن و متعاقب آن جذب گلوکز و ترشح لاکتات در سلول های کبدی و سلول های سرطانی کبد می شود.

محققان همچنین دریافتند که با توجه به رژیم غذایی HF/HS، وقوع سرطان کبد به شدت شتاب گرفته است، چرا که 85 درصد از موش های L.G6pc -/- تومورهای متعدد کبدی را پس از 9 ماه توسعه دادند که از این بین 70 درصد آنها به عنوان HCA طبقه بندی شدند و 30 درصد به عنوان HCC طبقه بندی شدند. توسعه تومورها مربوط به نشانگرهای بدخیم بسیار بیان شده سرطان کبد، یعنی آلفا-جنین، گلیپیکان ۳ و β کاتنین است. علاوه بر این، L.G6pc -/- کبد از دست دادن سرکوبگر تومور به نمایش گذاشته است. جالب اینجاست که L.G6pc -/- استئاتوز به عنوان یک حالت کم التهابی آشکار می شود که به اندازه کبد از نوع وحشی آشکار نیست. این امر مربوط به عدم گذار اپی تيالی- مزانشيمی و فيبروز است، در حالی که HCA/HCC انتقال اپی يال-مزانشيمی جزئی را در غیاب افزايش TGF-β1 نشان می دهد. در HCA/HCC، گلیکولیز با بیان آشکار PK-M2، کاهش OXPHOS میتوکندری و کاهش پیروات به میتوکندری مشخص می شود و به این ترتیب فنوتیپ «واربورگ مانند» را تأیید می کند. این تغییرات متابولیک منجر به کاهش ظرفیت دفاع آنتی اکسیدانی، اتوفاگی و استرس مزمن آندوبلاستمیک رتیکولوم در کبد و تومورهای L.G6pc -/-. جالب اینجاست که اتوفاگی در HCA/HCC دوباره فعال می شود.