FDA ایالات متحده تایید زوکینوی، اولین مهارکننده فارنزیلترانسفراز، برای کاهش خطر مرگ 60٪!

ایگر یک شرکت زیست درمانی است که به توسعه و تجاری سازی درمان های هدفمند برای درمان بیماری های نادر و فوق نادر جدی اختصاص دارد. اخیراً این شرکت اعلام کرد که سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) زوکینوی (لونافارنیب) را برای درمان پروجریا (پروجریا که با نام های: سندرم هاچینسون-گیلفورد پروجریا، اچ جی پی اس) و فیبرهای هسته ای شبیه پروجریا لامینوپاتی (لامینوپاتی های پروگروئید، PL) نیز شناخته می شود، تأیید کرده است.

شایان ذکر است که زوکینوی اولین داروی مورد تأیید جهان برای درمان پروجریا و لامینوپاتی شبیه پروجریا (PL) است. در همان زمان با تصویب، FDA یک کوپن بررسی اولویت بیماری کودکان نادر (PRV) به ایگر صادر کرد تا به این شرکت برای کمک های برجسته اش در زمینه پروجریا پاداش دهد. ايگر ميخواد اين پي آر وي رو بفروشه با توجه به توافق همکاری و عرضه بنیاد تحقیقات پروجریا (PRF)، درآمد حاصل از آن به طور مساوی با PRF به اشتراک گذاشته خواهد شد.

زوکینوی از طریق یک فرایند بررسی اولویت تأیید شد و این دارو در حال حاضر تحت ارزیابی شتاب زده آژانس داروهای اروپا (EMA) قرار دارد. پیش از این، زوکینوی تعیین داروی یتیم (ODD) برای درمان پروجریا و لامینوپاتی شبیه پروجریا توسط FDA آمریکا و اتحادیه اروپا EMA اعطا شده است، و تعیین مواد مخدر دستیابی به موفقیت (BTD) و تعیین نادر بیماری های کودکان (RPDD) توسط FDA اعطا شده است.

لامینوپاتی پروجریا و پروجریا مانند (PL) یک بیماری پیری زودرس منحصر به فرد، فوق نادر، مورویت است که می تواند باعث پیری زودرس کودکان و تسریع در مرگ بیماران جوان شود. بدون درمان، کودکان مبتلا به پروجریا بر اثر بیماری قلبی خواهند مرد، با میانگین سنی مرگ ۱۴٫۵ سال. در ایالات متحده تقریباً ۲۰ مورد پروجریا و PL در کودکان و بزرگسالان جوان وجود دارد.

زوکینوی یک مهارکننده پیشگام فارنزیل انتقالاز دهانی (FTI) است که فارنزیلاسیون پروجریا را مسدود می کند. این دارو یک درمان اصلاح کننده بیماری است که مزایای بقای قابل توجهی در کودکان و بزرگسالان جوان مبتلا به پروجریا دارد. در میان بیماران مبتلا به پروجریا، زوکینوی میزان مرگ و میر را 60 درصد کاهش داد (0064/0=p) و میانگین زمان بقا را 5/2 سال افزایش داد. شایع ترین واکنش های نامطلوب واکنش های گوارشی (استفراغ، اسهال، تهوع) است که بیشتر آن ها خفیف یا متوسط (درجه ۱ یا ۲) هستند. بسیاری از بیماران مبتلا به پروجریا بیش از ۱۰ سال است که درمان زوکینوی را دریافت کرده اند.

دیوید کوری، رئیس جمهور و مدیر عامل شرکت ایگر در این مورد می گوید: «تصویب FDA زوکینوی نتیجه همکاری پیشگامانه ایگر و PRF است و اولین درمان مورد تأیید نظارتی را برای کودکان، جوانان و خانواده هایی که از این بیماری ویرانگر رنج می برند، به همراه دارد. ما بسیار افتخار می کنیم که داروی مورد تایید ایگر برای اولین بار مزایای بقا را برای بیمارانی که از نادرترین و در نهایت کشنده ترین بیماری کودکان رنج می برند به ارمغان آورده است. ما از همه کودکان، جوانان و کودکانی که این امکان را از طریق شرکت در کارآزمایی بالینی زوکینوی امکان پذیر کرده اند، بسیار سپاسگزاریم. خانواده اش.»

پروجریا (HGPS) یک بیماری ژنتیکی نادر و کشنده است که پیری را در کودکان تسریع می کند. این بیماری ناشی از جهش نقطه ای در ژن LMNA کدگذاری لمین A (لمین A) است که یک پروجرین غیرطبیعی فارنیزیل شده و سمی تولید می کند. لمین A بخشی از داربست ساختار هسته ای است و نقش مهمی در ساختار و عملکرد هسته ای دارد. کودکان مبتلا به پروجریا بر اثر همان بیماری جان خود را از دست می دهند که میلیون ها بزرگسال به طور معمول پیری-شریانی را تحت تأثیر قرار می دهد، اما میانگین سن مرگ برای کودکان ۱۴٫۵ سال است. تظاهرات بیماری پروجریا شامل هیپوپلاسی شدید، پوست شبیه اسکلرودرما، لیپودیستروفی سیستمیک، ریزش مو، انقباضات مفاصل، دیسپلاسی اسکلتی، آتروسکلروز سیستمیک شتاب دار، کاهش عملکرد قلب و عروق، و سکته مغزی است. تخمین زده می شود که حدود ۴۰۰ کودک مبتلا به پروجریا در سراسر جهان وجود دارد.

لامینوپاتی های پروگروئید از یک سری جهش ها در ژن های لمین A و/یا Zmpste24 به ارث می رسونند که پیری را تسریع می کنند. این جهش ها فارنزیلاسیون تولید می کنند که با لامینوپاتی های پروگروئید متفاوت است. پروتئین. اگرچه پروجری تولید نمی کند، اما این جهش های ژنی می توانند باعث تظاهرات بیماری شوند که همپوشانی دارند اما با پروجریا متفاوت هستند. به طور کلی، بروز لامینای شبیه پروجریا ممکن است در مقیاس جهانی بیشتر از پروجریا باشد.

لونافارنیب توسط ایگر از مرک مجوز دارد. این دارو یک مهارکننده فعال دهانه ای فارنزیلترانسفراز با ویژگی های متمایز و در اواخر مرحله تکامل است. فارنزیلترانسفراز ایزوآمیلترانسفراز نامیده می شود. فرایند دیولفیناسیون در اصلاح پروتئین ها نقش دارد. پروجریا یک پروتئین غیرطبیعی فارنزیل شده است که گمان می رود قادر به کلاف شدن نیست و در نتیجه اتصال محکم به غشای هسته ای منجر به تغییراتی در ریختن غشای هسته ای و آسیب سلول های بعدی می شود. لونافارنیب می تواند جلوی فارنزیلاسیون پروتئین پروجریا را گرفت و ثابت شده است که خطر مرگ در کودکان مبتلا به پروجریا را به طور قابل توجهی کاهش می دهد.

ساختار مولکولی لونافارنیب

ایگر علاوه بر درمان پروجریا و لامینوپاتی پروجریا مانند، در حال توسعه لونافارنیب برای درمان عفونت ویروس هپاتیت D (HDV) نیز هست. در پایان دسامبر ۲۰۱۸، FDA و EMA به ترتیب به لونافارنیب تعیین داروی دستیابی به موفقیت (BTD) و تعیین اولویت دارو (PRIME) برای درمان عفونت ویروس هپاتیت D (HDV) اعطا کردند. لونافارنیب می تواند گام پرنیلاسیون تکثیر HDV را در سلول های کبدی مهار کند و چرخه عمر ویروس را در طول مرحله مونتاژ ویروس مسدود کند.

داده های تعدادی از مطالعات بالینی فاز II اثربخشی و ایمنی رژیم مبتنی بر لونافارنیب را در درمان بیماران آلوده به HDV تأیید کرده است. داده ها نشان می دهد که در میان بیماران آلوده به HDV که قبلا درمان (درمان اولیه) دریافت کرده اند، رژیم مبتنی بر لونافارنیب به نقطه پایانی اولیه ترکیبی کاهش سطح RNA HDV ≥2 log10 و عادی سازی آلانین آمینوترانسفراز (ALT) نشان دهنده بهبود وضعیت کبد و پاسخ ویروس شناختی است. در حال حاضر این دارو در یک مطالعه بالینی محوری HDV Phase III قرار دارد.

هپاتیت D ناشی از عفونت HDV است و جدی ترین نوع هپاتیت ویروسی انسان است. هپاتیت D تنها به عنوان یک عفونت مشترک در افراد حامل ویروس هپاتیت B (HBV) رخ می دهد، باعث بیماری های کبدی که جدی تر از هپاتیت B هستند، و می تواند فیبروز کبد، سرطان کبد، و نارسایی کبد را تسریع کند. هپاتیت D بیماری است که به طور جدی بر سلامت جهانی انسان تأثیر می گذارد. این بیماری ممکن است حدود ۱۵ تا ۲۰ میلیون نفر را در سراسر جهان تحت تأثیر قرار دهد. شیوع هپاتیت D در مناطق مختلف جهان متفاوت است. بر اساس گزارش ها، حدود ۴٫۳٪-۵٫۷٪ از حامل های مزمن ویروس هپاتیت B در سراسر جهان عفونت HDV دارند. در برخی مناطق از جمله بخش هایی از مغولستان بیرونی، چین، روسیه، آسیای مرکزی، پاکستان، ترکیه، آفریقا، خاورمیانه و آمریکای جنوبی، شیوع HDV در میان عفونت های مزمن HBV حتی بیشتر است. بر اساس گزارش ها، مغولستان و پاکستان شیوع HDV در میان افراد آلوده به HBV به اندازه ۶۰٪ است