Zai Lab / Cullinan Oncology به مجوز انحصاری رسید: مهار کننده های نسل بعدی EGFR CLN-081 به چین معرفی شد!

Zai Lab و Cullinan Oncology اخیراً اعلام کردند که برای ارتقا to توسعه ، تولید و تجاری سازی CLN-081 در چین بزرگ (از جمله سرزمین اصلی چین ، هنگ کنگ ، ماکائو و تایوان) به یک همکاری منحصر به فرد مجوز رسیده اند. Cullinan Oncology یک شرکت زیست دارویی مستقر در ایالات متحده است و با هدف توسعه یک خط لوله متنوع از درمان های هدفمند تومور و درمان های ایمونوآنکولوژی با قابلیت تبدیل برای بیماران سرطانی فعالیت دارد.

CLN-081 (که قبلاً با نام TAS6417 شناخته می شد) یک مولکول خوراکی مهارکننده تیروزین کیناز (TKI) است ، که یک مهار کننده غیرقابل برگشت EGFR در نسل بعدی است که می تواند سلولهایی را که بیانگر جهش های EGFR هستند ، هدف قرار دهد. یک مطالعه افزایش و افزایش دوز فاز 1 / 2a (NCT04036682) در حال حاضر در حال انجام است و در حال حاضر تحت جهش EGFR اگزون 20 جهش درج (Ex20ins) قرار گرفته است که با شیمی درمانی حاوی پلاتین یا یک روش درمانی استاندارد دیگر تأیید شده است در بیماران با کوچک سرطان ریه سلول (NSCLC) ، دوزهای مختلف CLN-081 (خوراکی دو بار در روز) مورد بررسی قرار گرفت.

در حال حاضر ، برای بیماران NSCLC با جهش های EGFR Ex20ins ، در دنیا گزینه درمانی تایید شده ای وجود ندارد. در این زمینه ، سریعترین پیشرفت amp Johnson&است. آنتی بادی bispecific amivantamab جانسون&# 39 ، که قبلاً درخواست های بازاریابی خود را در ایالات متحده و اتحادیه اروپا در ابتدا و انتهای ماه جاری ارسال کرده است. زمینه های دیگری که باید بر آنها تمرکز شود شامل پوزوتینیب (پوزیتینیب ، Luye Pharma دارای حقوق چینی است) و TAK-788 (mobocertinib ، Takeda) ، مورد دوم در&آورده شده است ؛ Breakthrough Therapy Drug"؛ توسط مرکز ارزیابی مواد مخدر (CDE) اداره داروی ایالتی Variety"؛ برای درمان بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول کوچک ریز سلول (NSCLC) به صورت محلی پیشرفته یا متاستاتیک با EGFR Ex20ins که حداقل یک شیمی درمانی سیستمیک در گذشته دریافت کرده اند.

ساختار شیمیایی CLN-081 (منبع تصویر: medchemexpress.com)

طبق مفاد این توافق نامه ، Cullinan Pearl ، یکی از شرکت های تابعه Cullinan Oncology ، پیش پرداخت 20 میلیون دلار دریافت می کند و واجد شرایط پرداخت های مهم ، توسعه ای ، نظارتی و فروش تا سقف 211 میلیون دلار است. علاوه بر این ، آزمایشگاه Zai براساس حق خالص فروش سالانه CLN-081&# 39 حق امتیاز به Cullinan پرداخت خواهد کرد. Zai Lab حق انحصاری تولید ، ساخت و تجاری سازی CLN-081 را در چین بزرگ بدست خواهد آورد.

دکتر Du Ying ، بنیانگذار ، رئیس و مدیرعامل آزمایشگاه Zai ، گفت: "این داروی هدفمند جهش درج کننده Exon 20 EGFR (Ex20ins) ، که این بار با کولینان همکاری می کند ، توانایی تبدیل شدن به یک داروی درجه یک را دارد. خط لوله موجود محصول سرطان ریه Ding Medicine یک اثر هم افزایی برای تقویت بیشتر استقرار ما در این زمینه بیماری ایجاد می کند. چین یکی از مناطقی است که بالاترین میزان جهش در EGFR سرطان ریه را دارد و هنوز تقاضای زیادی وجود ندارد که برای سرطان ریه سلول های کوچک ریز جهش یافته Ex20ins انجام شود Zai Lab منتظر همکاری نزدیک با کالینان است تا امید جدیدی را برای این بیماران ایجاد کند تا جایی که ممکن است."؛

اوون هیوز ، مدیرعامل Cullinan Oncology گفت:"؛ Zai Lab ایده آل ترین شریک در زمینه توسعه بالینی و تجاری سازی در چین بزرگ است. ما بسیار خوشحالیم که برای توسعه CLN-081 با آنها همکاری می کنیم. هیچ مهارکننده EGFR وجود ندارد که به بازار عرضه شده باشد. این می تواند به طور کامل مشکل جهش درج در اگزون 20 را حل کند. ما معتقدیم که CLN-081 ، با داده های مربوط به اثر بخشی و ایمنی ، می تواند نیاز بزرگ برآورده نشده برای درمان بیماران با چنین جهش هایی را برآورده کند. ما مشتاقانه منتظر دیدار با Zai Lab Cooperation هستیم تا در اسرع وقت توسعه CLN-081 را در چین آغاز کنیم."؛

در حال حاضر ، TKI هایی که جهشهای EGFR را هدف قرار می دهند ، توسعه یافته و تأیید شده اند ، اما این TKI ها در برابر جهش های درج اگزون 20 EGFR (Ex20ins) تا حد زیادی بی اثر هستند. میانگین بقای کلی (mOS) بیماران با NSCLC پیشرفته با EGFR Ex20ins حدود 9 ماه است. در مقابل ، بیماران دارای NSCLC پیشرفته با جهش های حساس (مانند Ex19del ، L858R) حدود 40 ماه mOS دارند. بنابراین ، به منظور به حداکثر رساندن اثربخشی و تقویت پنجره درمانی با کاهش سمیت ناشی از WT ، نیاز فوری به توسعه EGFR-TKI جدید وجود دارد که جهش Ex20ins را بدون تأثیر بر نوع وحشی (WG) EGFR هدف قرار دهد.

CLN-081 نوع جدیدی از مهارکننده های خوراکی EGFR با فعالیت در برابر جهش Ex20ins است. این دارو یک مهارکننده جهش قوی Ex20ins با انتخاب بالاتر از WT-EGFR است ، نشان می دهد که پنجره درمان بالینی آن ممکن است گسترده تر از اکثر موارد تایید شده / تحت EGFR-TKI باشد.

نتایج موقت اولین آزمایش بالینی فاز 1 / 2a انسانی در کنفرانس مجازی ESMO در سپتامبر سال جاری اعلام شد ((برای جزئیات کلیک کنید: ایمنی اولیه و فعالیت CLN-081 در NSCLC با جهش های درج EGFR Exon 20 (Ins20)) از جمله داده های 22 بیمار در مطالعه افزایش دوز فاز 1 از زمان قطع داده ها (1 سپتامبر 2020) ، دامنه دوز 30-150 میلی گرم است ، به صورت خوراکی دو بار در روز. داده ها نشان می دهد که CLN-081 از نظر ایمنی قابل قبول است هیچ سمی محدود کننده دوز (DLT) وجود نداشت ، هیچ عارضه جانبی مرتبط با دارو درجه 3 یا بالاتر نداشت. شایعترین عوارض جانبی مربوط به دارو شامل بثورات پوستی و خشکی پوست بود. فقط یک مورد از اسهال مربوط به دارو درجه 1 مشاهده شد.

در این گروه از بیماران NSCLC EGFR Ex20ins تحت درمان (بیش از 80 % از بیماران 2 یا بیشتر گزینه درمان سیستمیک ، از جمله درمان های ایمونوآنکولوژی و درمان های هدفمند) دریافت کرده اند ، نتایج چشمگیری در سطوح دوز چندگانه مشاهده شده است. تشویق فعالیت مقدماتی ضد تومور ، از جمله سطح دوز اولیه 30 میلی گرم. از 22 بیمار که تحت درمان قرار گرفتند ، 17 بیمار قادر به ارزیابی پاسخ عینی در زمان قطع داده بودند و 5 بیمار هنوز به زمان اسکن اولیه نرسیده بودند. در میان 17 بیمار با پاسخ قابل ارزیابی ، 6 مورد بهبودی عینی را تجربه کردند (میزان بهبودی کلی ORR = 35 %) ، که 2 مورد بهبود جزئی را تأیید کرده بودند ، 3 مورد بهبودی جزئی داشتند که هنوز به زمان اسکن تأییدی نرسیده بودند و 1 تسکین جزئی تأیید نشده 11 بیمار باقیمانده را می توان از نظر کارآیی در تمام بیماران مبتلا به بیماری پایدار ارزیابی کرد (میزان کنترل بیماری DCR = 65 %) ، و دامنه ضایعات هدف +3 % تا -21 %. در میان این 11 بیمار ، 9 بیمار در زمان قطع اطلاعات در وضعیت پایدار بودند.

به خصوص لازم به ذکر است که از 4 بیمار قبلاً پوزوتینیب و / یا TAK-788 (mobocertinib) دریافت کرده اند ، 2 نفر بهبودی نسبی پیدا کرده اند (PR ، 1 مورد تایید شده ، 1 مورد تایید نشده) زمان متوسط ​​برای این 2 بیمار برای درمان 5 بود ماه (دامنه: 3-8 ماه).

ساختار شیمیایی Poziotinib (Poziotinib) (منبع تصویر: selleck.cn)

Poziotinib یک مهارکننده تیروزین کیناز pan-HER است که توسط Hanmei Pharmaceutical ساخته شده و می تواند به شدت EGFR Ex20ins را مهار کند. Luye Pharma از حقوق بازار چین برخوردار است.

TAK-788 (mobocertinib) یک مولکول کوچک ، قدرتمند و انتخابی نسل بعدی TKI است که توسط Takeda تولید شده و جهش های درج کننده اگزون 20 EGFR و HER2 را هدف قرار می دهد. شایان ذکر است که TAK-788 (mobocertinib) در آوریل سال جاری توسط FDA ایالات متحده به عنوان داروی دستیابی به موفقیت (BTD) اعطا شد و در "مرکز ارزیابی داروی دستیابی به موفقیت" (CDE) از اداره ملی محصولات پزشکی (NMPA) قرار گرفت. ”در اکتبر امسال. داروهای درمانی"؛ برای معالجه بیماران پیشرفته یا متاستاتیک غیر سرطانی ریه سلول کوچک ریه (NSCLC) با EGFR Ex20ins که حداقل یک شیمی درمانی سیستمیک در گذشته دریافت کرده اند ، استفاده می شود.

ساختار شیمیایی mobocertinib (منبع تصویر: medchemexpress.cn)

در حال حاضر ، هیچ برنامه درمانی مصوب برای این نوع خاص از NSCLC در سطح جهان وجود ندارد. در یک آزمایش بالینی 1/2 ، TAK-788 (mobocertinib ، 160 میلی گرم ، به صورت خوراکی یک بار در روز) در درمان بیماران مبتلا به NSCLC پیشرفته یا متاستاتیک مبتلا به تومورهایی که دارای جهش های EGFR Ex20ins هستند و قبلاً شیمی درمانی سیستمیک دریافت کرده اند ، تأثیر زیادی نشان داد: بقا free آزاد (PFS) 7.3 ماه بود و نرخ پاسخ کلی (ORR) 43٪ بود (28/12=n). در مطالعه ، ایمنی TAK-788 (mobocertinib) قابل کنترل بود (72=n) ، و شایعترین عوارض جانبی مربوط به درمان اسهال (85٪) ، تهوع (43٪) ، بثورات (36٪) و استفراغ (29٪) و کاهش اشتها (25٪).

علاوه بر این ، در ابتدای این ماه و در پایان این ماه ، Johnson&؛ جانسون آنتی بادی bispecific amivantamab (JNJ-61186372، JNJ-6372) را برای درمان پیشرفت بیماری و حمل EGFR پس از شکست شیمی درمانی حاوی پلاتین ، به FDA و EU EMA ایالات متحده ارسال کرد. بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک با جهش Ex20ins. این اولین برنامه قانونی تنظیم شده توسط اتحادیه اروپا و ایالات متحده برای درمان بیماران NSCLC با جهش های EGFR Ex20ins است. در صورت تأیید ، آمیوانتاماب به اولین درمانی تبدیل می شود که به طور خاص EGFR Ex20ins NSCLC جهش یافته را هدف قرار می دهد.

مکانیسم عملکرد amivantamab

در مارس سال جاری ، آمیوانتاماب همچنین از سوی FDA ایالات متحده به عنوان داروی دستیابی به موفقیت (BTD) اعطا شد. داده های حاصل از مطالعه فاز 1 CHRYSALIS (NCT02609776) نشان داد که در بیماران پیشرفته NSCLC با جهش های EGFR Ex20ins ، درمان با آمیوانتاماب بهبودی با دوام نشان داد: (1) در میان تمام بیماران قابل ارزیابی ، نرخ پاسخ کلی (ORR) 36، بود ، مدت زمان متوسط پاسخ (DOR) 10 ماه است ، و میزان سود بالینی ("پاسخ جزئی [PR] + ثبات بیماری disease12 هفته) 67 است. (2) در میان بیماران قابل ارزیابی که قبلاً شیمی درمانی حاوی پلاتین دریافت کرده اند ، ORR 41٪ ، متوسط ​​DOR 7 ماه و میزان سود بالینی 72٪ بوده است.