Amgen Lumakras در درمان سرطان جهش ریه KRAS G12C دارای اثربخشی بالایی است

امگن اخیراً در نشست سالانه انجمن انکولوژی بالینی آمریکا (ASCO) در سال 2021 اعلام کرد که داروی ضد سرطان Lumakras (sotorasib) برای درمان تومورهای جامد جهش مثبت KRAS G12C در مطالعه فاز 2 CodeBreaK 100 در مورد سرطان ریه سلول کوچک (NSCLC) داده های بقای کلی (سیستم عامل) ، داده های بهبودی ، داده های زیرگروه و داده های تجزیه و تحلیل نشانگر زیست کوهی.

این داده ها از 124 بیمار قابل ارزیابی است که بیشتر آنها (81٪) قبلاً شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین و ایمونوتراپی PD-1 / PD-L1 دریافت کرده اند. از زمان قطع داده ها (15 مارس 2021) ، پیگیری متوسط ​​3/15 ماه و میانگین بقای متوسط ​​(OS) 12.5 ماه بود. میزان پاسخ عینی (ORR) 37.1٪ ، مدت پاسخ (DOR) 11.1 ماه و میزان کنترل بیماری (DCR) 80.6٪ بود. در مجموع 4 بیمار بهبودی کامل (CR) و 42 بیمار بهبودی نسبی (PR) را به دست آوردند.

تجزیه و تحلیل اکتشافی نشان داد که پاسخ تومور سازگار به Lumakras در یک گروه از زیر گروه های نشانگر زیستی ، از جمله یک زیر گروه از بیماران طبقه بندی شده توسط سطح بیان اولیه PD-L1 و یک زیر گروه از بیماران با جهش STK11 مشاهده شد. در زیر گروه بیماران طبقه بندی شده با بیان اولیه PD-L1 (n=86) ، پاسخ ها و جمع شدن تومور در تمام سطوح بیان اولیه PD-L1 مشاهده شد و میزان بهبودی گروه منفی PD-L1 48 بود. ٪ (TPS< ؛ 1٪). اثر Lumakras در گروه جهش یافته STK11 از نوع وحشی KEAP1 مشاهده شد (22 نفر). میانگین بقا بدون پیشرفت (PFS) 11.0 ماه و سیستم عامل متوسط ​​3/15 ماه بود.

داده های فوق در"؛ New England Journal of Medicine"؛ همزمان. اولین نویسنده مقاله ، دکتر فردیناندوس اسکولیدیس ، استادیار سرطان قفسه سینه و سر و گردن در مرکز سرطان MD Anderson دانشگاه تگزاس ، گفت:"؛ Lumakras اولین مهار کننده KRASG12C است که مزایای کلی بقا را نشان می دهد. این داده ها نشان دهنده KRAS G12C است. پیشرفت عمده برای NSCLC جهش یافته. در این حالت ، کارآیی برنامه های مراقبت استاندارد بهینه نیست. KRAS همیشه یکی از چالش برانگیزترین اهداف درمانی در تحقیقات سرطان بوده است ، و این تغییرات در عمل منجر به کسانی می شود که قبلاً مورد هدف قرار نگرفته اند. امید را برای بیماران مبتلا به جهش های KRAS G12C گزینه های درمانی به ارمغان می آورد."؛

Lumakras یک مهار کننده KRASG12C است که در 28 ماه مه سال جاری توسط FDA آمریکا برای درمان جهش های KRAS G12C ، غیر التهاب های محلی یا پیشرفته متاستاتیک که قبلاً حداقل یک روش درمانی سیستمیک و روش های آزمایش مورد تایید FDA دریافت کرده اند ، تأیید شده است. بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان ریه سلول کوچک (NSCLC).

شایان ذکر است که لوماکراس اولین درمان هدفمند KRAS است که پس از نزدیک به 40 سال تحقیق تأیید شده است. این اولین و تنها هدفی است که برای درمان بیماران NSCLC به صورت موضعی پیشرفته یا متاستاتیک با جهش های KRAS G12C تأیید شده است. به درمان هر ساله 2.2 میلیون مورد سرطان ریه که به تازگی تشخیص داده شده است ، وجود دارد و NSCLC تقریباً 84٪ را تشکیل می دهد. جهشهای KRAS حدود 25٪ جهشهای NSCLC را تشکیل می دهند. در میان آنها ، KRAS G12C یکی از رایج ترین جهش های راننده در NSCLC است و اکنون به یک"؛ drugable" تبدیل شده است. هدف. در ایالات متحده ، تقریباً 13٪ بیماران NSCLC غیر سنگفرشی دارای جهش KRAS G12C هستند.

ماده فعال دارویی Lumakras sotorasib است که اولین مهار کننده KRAS G12C است که وارد مراحل بالینی می شود. در ابتدای دسامبر سال 2020 ، FDA ایالات متحده sotorasib را برای دستیابی به موفقیت در زمینه دارویی (BTD) و در زمان واقعی صلاحیت بررسی سرطان (RTOR) اعطا کرد. در اواخر ژانویه 2021 ، Sotorasib از طریق مرکز ارزیابی دارو (CDE) اداره ملی محصولات پزشکی (NMPA) چین موفق به کسب صلاحیت دارویی دستیابی به موفقیت شد. این اولین بار است که آمگن یک داروی&؛ داروی دستیابی به موفقیت&را ارائه می کند. برنامه صدور گواهینامه در چین ، و همچنین اولین"؛ موفقیت داروی درمانی"؛ برنامه صدور گواهینامه از آنجا که با BeiGene به یک همکاری استراتژیک رسیده است.

ساختار شیمیایی sotorasib (AMG510)

KRAS G12C شایعترین جهش KRAS در NSCLC است. در ایالات متحده ، حدود 13٪ از بیماران آدنوکارسینومای NSCLC دارای جهش KRAS G12C هستند و هر ساله حدود 25000 بیمار جدید به عنوان NSCLC با جهش های KRAS G12C تشخیص داده می شوند. برای بیماران مبتلا به NSCLC جهش یافته KRAS G12C که در درمان خط اول شکست خورده اند ، گزینه های درمانی بسیار محدود هستند و نیازهای پزشکی برآورده نشده بسیار زیادی وجود دارد. برای بیماران مبتلا به NSCLC جهش یافته KRAS G12C ، اثر درمانی فعلی ایده آل نیست ، میزان بهبودی 9-18 و بقای بدون پیشرفت متوسط ​​(PFS) فقط حدود 4 ماه است.

KRAS یکی از اولین مواد سرطان زای کشف شده است. جهش های آن تقریباً در یک چهارم تومورهای انسانی وجود دارد. این یکی از روشن ترین اهداف در زمینه تولید داروهای آنکولوژی است. متاسفانه ، با وجود چشم اندازهای امیدوارکننده ، KRAS مدت زیادی است که قادر به فتح نیست. این بدان دلیل است که پروتئین ساختاری بی خاصیت ، تقریباً کروی و فاقد مکان اتصال واضح است و سنتز یک محل اتصال هدفمند کار دشواری است. و ترکیب فعال را مهار می کند. این امر همچنین KRAS را به معنای مترادف برای&نقل قول می کند ؛ قادر به استفاده از دارو نیست. هدف در زمینه تحقیق و توسعه داروهای آنکولوژی.

Sotorasib (AMG 510) یکی از اولین مهارکننده های کوچک مولکول است که با موفقیت KRAS را هدف قرار داده و وارد رشد بالینی انسان می شود. می تواند پروتئین KRAS حامل جهش G12C را هدف قرار دهد. Sotorasib به طور خاص و غیرقابل بازگشت با قفل کردن پروتئین جهش یافته G12C KRAS در حالت اتصال ناخالص داخلی غیر فعال از فعالیت تکثیر آن جلوگیری می کند.

آمگن با ایجاد sotorasib ، یکی از شدیدترین چالش ها را در تحقیقات سرطان در 40 سال گذشته انجام داده است. Sotorasib اولین مهار کننده KRASG12C است که وارد کلینیک می شود. در حال حاضر ، CodeBreaK ، گسترده ترین پروژه بالینی ، در 10 ترکیب دارویی در 4 قاره جهان بررسی شده است. در طی بیش از 2 سال ، پروژه CodeBreaK همچنین عمیق ترین مجموعه داده های بالینی را ایجاد کرده و تحقیقاتی را بر روی بیش از 800 بیمار با 13 نوع تومور انجام داده است.