Futibatinib مهار کننده کووالانسی FGFR در درمان کولانژیوکارسینومای داخل کبدی پیشرفته

Taiho Oncology ، یک شرکت آنکولوژی تحت شرکت دارویی ژاپنی Taiho Pharmaceutical ، اخیراً اعلام کرده است که مهار کننده مهار کننده FGFR Futibatinib (TAS-120) فاز 2 مطالعه FOENIX-CCA2 در انجمن آمریكا برای تحقیقات سرطان (AACR) 2021. داده های کارایی و ایمنی این یک مطالعه تک بازو و چند مرکزه است که در حال ارزیابی فوتیباتینیب برای درمان بیماران مبتلا به کلانژیوکارسینومای داخل کبدی موضعی پیشرفته یا متاستاتیک (کلانژیوکارسینومای داخل کبدی ، iCCA) است که دارای بازآرایی ژن FGFR2 (از جمله همجوشی ژن) هستند و حداقل یک مورد دریافت کرده اند عدم موفقیت در درمان .

در این کارآزمایی ، 103 بیمار با بازآرایی ژن FGFR2 (از جمله همجوشی ژن) ، که قبلاً یک یا چند روش درمانی سیستمیک دریافت کرده بودند ، بیماران محلی با iCCA غیر قابل برداشت و پیشرفته یا متاستاتیک ، دوز 20 میلی گرم فوتیباتینیب را یک بار در روز دریافت می کردند تا زمانی که بیماری پیشرفت کند یا مسمومیت قابل قبولی نداشته باشد.

نتایج نشان داد که این مطالعه به نقطه نهایی اولیه نرخ پاسخ هدف (ORR)> رسیده است. 20٪ با بررسی و ارزیابی مرکز مستقل تعیین می شود: ORR فوتیباتینیب 41.7٪ بود. از نظر نقاط انتهایی ثانویه ، بهبودی با دوام متوسط ​​، با مدت متوسط ​​بهبودی (DOR) 9/7 ماه ، 72 درصد بهبودی 6 ماه ≥ و میزان کنترل بیماری (DCR) 82.5٪ بود. متوسط ​​بقا بدون پیشرفت (PFS) 9.0 ماه ، بقای کلی متوسط ​​(OS) 21.7 ماه بود و 72٪ بیماران در 12 ماه زنده مانده بودند.

از نظر ایمنی ، عوارض جانبی متداول مربوط به درمان (TRAE) هیپرفسفاتمی (85٪) ، ریزش مو (33٪) و خشکی دهان (30٪) است. شایعترین درجه 3 TRAE هیپرفسفاتمی (30٪) است که پس از درمان مناسب از بین می رود. یک مورد افزایش ترانس آمیناز درجه 4 گزارش شده است و هیچ مرگ و میر مربوط به درمان گزارش نشده است.

لیپیکا گویال ، MD ، محقق اصلی مطالعه و سرطان شناس در مرکز سرطان بیمارستان عمومی ماساچوست ، گفت:"؛ نتایج مطالعه FOENIX-CCA2 برای بیماران مبتلا به کلانژیوکارسینومای داخل کبدی مقاوم به درمان با همجوشی ژن FGFR2 از اهمیت بالایی برخوردار است یا بازآرایی های دیگر. از آنجا که فوتیباتینیب بهبودی درمانی معنی داری را نشان داد ، ORR 41.7٪ بود و ماندگاری بهبودی خوب بود. این نتایج نمونه دیگری از نوید داروی دقیق برای کلانژیوکارسینوما را نشان می دهد و نشان می دهد که در صورت تأیید ، فوتی باتینیب پتانسیل ارائه یک راه حل جدید را برای بیماران با گزینه های درمانی مقاوم در برابر CCA دارد."؛

ساختار مولکولی futibatinib (TAS-120) (منبع تصویر: macklin.cn)

در فوریه 2021 ، بر اساس داده های مطالعه FOENIX-CCA2 ، FDA ایالات متحده تعیین داروی فوتیباتینیب (BTD) را برای درمان بیماران محلی یا پیشرفته متاستاتیک که دارای بازآرایی ژن FGFR2 هستند (از جمله همجوشی ژن) و قبلاً درمان کولانژیوکارسینوما ( CCA) بیماران. در سال 2018 ، FDA همچنین داروی یتیم (ODD) را برای درمان داروی فوتیاباتینیب برای درمان CCA اعطا کرد.

Futibatinib (TAS-120) یک بازدارنده FGFR1 ، 2 ، 3 و 4 مولکول کوچک تحت تحقیق ، خوراکی ، قوی ، انتخابی و برگشت ناپذیر است. در حال حاضر به عنوان درمانی برای تومورهای جامد پیشرفته با ژن های غیر طبیعی FGFR1-4 در حال توسعه است. یک درمان بالقوه برای بیماران (از جمله کلانژیوکارسینوما). در تومورهای حامل انحراف ژن FGFR1-4 ، فوتیباتینیب می تواند به طور انتخابی و برگشت ناپذیری به جیب اتصال ATP FGFR1-4 متصل شود ، که منجر به مهار مسیرهای انتقال سیگنال با واسطه FGFR ، کاهش تکثیر سلول تومور و مرگ سلول تومور می شود. .

مارتین ج. بیرخوفر ، معاون ارشد رئیس و مدیر ارشد پزشکی Taiho Oncology ، گفت: "از آنجا که میزان بقای بیماران مبتلا به کلانژیوکارسینومای داخل کبدی (iCCA) پایین است ، گزینه های جدید درمانی ایمن و موثر پیشرفت بزرگی است. بی صبرانه منتظر آن هستیم. برای پشتیبانی از تأیید این داروی مهم درمانی ، این داده ها را با آژانس های نظارتی به اشتراک بگذارید."؛

کلانژیوکارسینوما (CCA) سرطانی است که در مجاری صفراوی رخ می دهد و می توان آن را بر اساس منشأ آناتومیکی آن طبقه بندی کرد: کلانژیوکارسینومای داخل کبدی (iCCA) در مجرای صفراوی داخل کبدی و کلانژیوکارسینومای خارج کبدی (eCCA) در مجرای صفراوی خارج کبدی رخ می دهد. . بیماران CCA معمولاً وقتی تشخیص داده می شوند در مراحل دیررس یا دیررس پیش آگهی ضعیف به سر می برند. بروز CCA از منطقه ای به منطقه دیگر متفاوت است و میزان بروز آن در آمریکای شمالی و اروپا 0.3-3.4 / 100000 است. میزان بقای 5 ساله برای iCCA (تمام مراحل SEER با هم جمع شده) 9٪ است.

درمان اصلی CCA برداشتن جراحی است. اگر تومور با جراحی نتواند به طور کامل برداشته شود و لبه بافتی که با جراحی برداشته شده است سلولهای سرطانی را نشان دهد (لبه مثبت نیز نامیده می شود) ، می توان از پرتودرمانی و شیمی درمانی استفاده کرد. نه مرحله 3 و نه مرحله 4 سرطان با جراحی به طور کامل از بین نمی روند. در حال حاضر ، گزینه های درمان استاندارد محدود به رادیوتراپی ، مراقبت تسکینی ، پیوند کبد ، جراحی ، شیمی درمانی و رادیولوژی مداخله ای است.

گیرنده فاکتور رشد فیبروبلاست (FGFR) نقش مهمی در تکثیر سلول های تومور ، بقا ، مهاجرت و رگ زایی (تشکیل عروق خونی جدید) دارد. همجوشی ، بازآرایی ، جابجایی و تقویت ژن در FGFR ارتباط نزدیک با وقوع و ایجاد انواع تومورها دارد. همجوشی یا بازآرایی FGFR2 تقریباً به طور انحصاری در iCCA رخ می دهد و در 10-16٪ بیماران مشاهده می شود.

Pemazyre-pemigatinib (مهار کننده FGFR ، منبع تصویر: medchemexpress.cn)

از نظر درمان هدفمند CCA ، داروی Pemazyre که توسط شریک بیولوژیکی Cinda&# 39 تولید شده است ، Incyte ، به ترتیب در آوریل 2020 و مارس 2021 توسط ایالات متحده ، اتحادیه اروپا و ژاپن مورد تأیید قرار گرفت ، همجوشی یا عود FGFR2 بیماران مبتلا به کلانژیوکارسینومای موضعی پیشرفته یا متاستاتیک که نمی توان آنها را با جراحی خارج کرد.

شایان ذکر است Pemazyre اولین و تنها هدف درمانی کلانژیوکارسینوما در ایالات متحده ، ژاپن و اتحادیه اروپا است. این دارو می تواند با مسدود کردن FGFR2 در سلول های توموری ، از رشد و گسترش سلول های توموری جلوگیری کند. از آنجا که کلانژیوکارسینوما یک سرطان ویرانگر است و نیازهای پزشکی جدی برآورده نشده ای دارد ، پیش از این به پمازایر وضعیت داروی یتیم ، وضعیت دارویی دستیابی به موفقیت ، وضعیت بررسی اولویت و ارزیابی سریع داده شده است.

Pemazatinib ماده فعال دارویی Pemazatinib Pemazyre&یک مهارکننده مولکول کوچک خوراکی قوی ، انتخابی و ضد ایزومرهای FGFR 1 ، 2 و 3 است. در مطالعات پیش بالینی ، pemigatinib تأیید شده است که دارای فعالیت دارویی قوی و انتخابی در برابر سلولهای سرطانی دارای FGFR است. تغییرات ژن.

مصوبات نظارتی Pemazyre&# 39 در ایالات متحده ، ژاپن و اتحادیه اروپا بر اساس داده های مبتنی بر مطالعه FIGHT-202 است. این مطالعه در بیماران مبتلا به کلانژیوکارسینومای موضعی پیشرفته یا متاستاتیک که قبلاً برای ارزیابی کارآیی و ایمنی Pemazyre تحت درمان قرار گرفته بودند ، انجام شد. نتایج این تحقیق اخیراً در همایش انجمن انکولوژی پزشکی اروپا (ESMO) 2019 اعلام شد. داده ها نشان می دهد که در میان بیماران مبتلا به همجوشی یا بازآرایی FGFR2 (گروه A) ، پیگیری متوسط ​​15 ماهه ، تعداد کل مونوتراپی Pemazyre میزان پاسخ (ORR) 36 ((نقطه انتهایی اولیه) و مدت زمان متوسط ​​بود پاسخ (DoR) 7.49 ماه بود (نقطه پایان ثانویه).

در دسامبر 2018 ، Cinda Biotech به منظور ترویج توسعه بالینی سه دارو (ایتاسیتینیب ، پارساكلیسیب ، پمیگاتینیب) در درمان های منفرد یا ترکیبی در سرزمین اصلی چین ، هنگ کنگ ، ماکائو و تایوان به یک همکاری استراتژیک و توافق نامه صدور مجوز انحصاری رسید. و تجاری سازی. طبق شرایط توافق نامه همکاری ، اینسیس 40 میلیون دلار پیش پرداخت از Cinda Bio دریافت خواهد کرد ، و همچنین دومین پرداخت نقدی 20 میلیون دلاری ایالات متحده پس از اولین ارسال یک برنامه جدید دارویی در چین در سال 2019. علاوه بر این ، Incyte واجد شرایط پرداخت احتمالی نقطه عطف توسعه تا سقف 129 میلیون دلار و پرداخت های احتمالی نقطه عطف تجاری تا سقف 202.5 میلیون دلار خواهد بود.