Novartis STAMP Inhibitor Asciminib Phase III Efficacy Beats Pfizer Bosulif (bosutinib)!

نووارتیس به تازگی نتایج دقیق مطالعه فاز سوم ASCEMBL داروی ضد سرطان هدفمند asciminib (ABL001) را در۶۲مین نشست سالانه انجمن هماتولوژی آمریکا (ASH) اعلام کرد. این مطالعه در بیماران مبتلا به لوسمی میلوگنوس مزمن کروموزوم مثبت فیلادلفیا (Ph+CML-CP) که در برابر حداقل دو مهارکننده تیروزین کیناز (TKI) مقاوم یا تحملپذیر هستند، انجام شد. داده ها نشان داد که مطالعه به نقطه پایانی اولیه رسیده است: در هفته 24 درمان، در مقایسه با گروه درمانی بوسولیف (بوسوتینیب)، نرخ عمده پاسخ مولکولی (MMR) در گروه درمان اسمینیبی تقریبا دو برابر شد (25.5٪ در مقابل 13.2٪؛ هر دو بازو p =0.029). بر اساس داده های تحقیقاتی، نووارتیس قصد دارد در نیمه اول سال ۲۰۲۱ درخواست دارویی جدیدی را برای asciminib در آمریکا و اتحادیه اروپا ارائه دهد.

اگرچه پیشرفت قابل توجهی در درمان CML صورت گرفته است، اما بسیاری از بیمارانی که دو یا چند درمان TKI دریافت می کنند، دچار عدم تحمل می شوند. به عنوان مثال، در یک تحلیل تحقیقاتی از بیمارانی که دو درمان TKI را شکست دادند، مشخص شد که تا ۵۵٪ بیماران در برابر درمان تحمل نمی کنند. علاوه بر این، میزان مقاومت دارویی هنوز در بیماران تحت درمان در مرحله بعد بالا است؛ در درمان خط دوم، حداقل 60 درصد از بیماران نمی توانند به MMR دست یابند، و به عنوان بسیاری از 56٪ از بیماران در عرض 2 سال پس از پیگیری به یک پاسخ سیتوژنتیک کامل (CCyR) دست نمی یابند. از آنجا که گزینه های درمان کمی باقی مانده است، و در حال حاضر هیچ استاندارد درمان خط سوم تاسیس شده مطابق با دستورالعمل های درمان وجود دارد، بیمارانی که مقاوم یا تحمل به دو یا چند TKIs در معرض خطر بالای پیشرفت هستند.

Asciminib مهار کننده STAMP است، که پیش از این وضعیت آهنگ سریع (FTD) توسط FDA ایالات متحده اعطا شده است. این دارو دارویی است که به طور خاص جیب میریستویل (STAMP) پروتئین BCR-ABL1 را هدف قرار می دهد که BCR-ABL1 را به یک شکل غیر فعال قفل می کند. داروهای رقابتی که در حال حاضر در بازار هستند با محل اتصال ATP پروتئین BCR-ABL1 ترکیب می شوند. آسمینیبی با اقدام بر روی بخش دیگری از کیناز به نام جیب میریستویل ABL عمل می کند.

به عنوان یک مهارکننده STAMP، آسیمینیب می تواند بر جهش ها در محل اتصال ATP BCR-ABL1 غلبه کند، که ممکن است به حل مقاومت TKI در درمان بعدی CML کمک کند و ممکن است فعالیت خارج از هدف را حل کند و در نتیجه پیش آگهی بیماران را بهبود بخشد. در حال حاضر نووارتیس در حال انجام تعدادی کارآزمایی بالینی برای ارزیابی asciminib برای بیماران CML است که درمان های متعدد دریافت کرده اند، و همچنین TKIs های دیگر برای درمان بیماران تازه تشخیص داده شده CML.

دکتر مایکل جی مائورو، مدیر برنامه تومور میلوپرولیفراتیو در مرکز سرطان مموریال اسلون کترینگ و استاد دانشکده پزشکی ویل کرنل در این مورد می گوید: «این داده های مقایسه ای مهم چشمگیر هستند و توانایی اسمینیمینب را در غلبه بر بیماری های مزمن تقویت می کنند. CML ممکن است نقش کلیدی در چالش های درمان مواجه در اواخر درمان CML بازی کند. اگر چه ظهور و گسترش درمان TKI پیشرفت فوق العاده ای را برای بیماران CML در چند دهه گذشته به ارمغان آورده است، بسیاری از بیماران ما با درمان پیشرفته هنوز هم با کمبود پاسخ، پیشرفت بیماری، و عوارض جانبی غیر قابل تحمل مواجه هستند."

جان تسای، رئیس توسعه جهانی مواد مخدر و مدیر ارشد پزشکی داروسازی نووارتیس در این مورد می گوید: «سال هاست که نووارتیس در صدر تحقیقات CML قرار دارد و پیش آگهی بیماران را به طور قابل توجهی تغییر داده است. ما بسیار افتخار می کنیم که قادر به پاسخ به کسانی که به اندازه کافی به TKIs در حال حاضر در دسترس پاسخ نمی دهد. یا بیماران تحمل کننده یک داروی بالقوه دگرگون کننده را توسعه داده اند: نوع جدیدی از مهارکننده STAMP. نیازهای پزشکی برآورده نشده قابل توجهی در خلق و خوی پس از CML وجود دارد. بر اساس این نتایج، ما معتقدیم که asciminib این پتانسیل را دارد که به یک بیمار یک گزینه جدید مهم تبدیل شود. ما مشتاقانه منتظر به اشتراک گذاری داده ها با رگولاتورها و ارائه داده ها در سطح جهانی هستیم."

ساختار شیمیایی اسمینیبیب (منبع تصویر: medchemexpress.cn)

در سال های اخیر درمان CML پیشرفت هایی داشته است. در هنگام درمان بیماران Ph+CML، پزشکان می توانند در میان چند TKIs، از جمله Gleevec Novartis (imatinib) و Tasigna (nilotinib) را انتخاب کنید. بیشتر بیمارانی که دارودرمانی دریافت می کنند پس از ۱۰ سال هنوز زنده هستند، اما هنوز در معرض خطر پیشرفت بیماری قرار دارند.

اگر چه بیمارانی که در برابر درمان اولیه مقاوم هستند می توانند به TKI دیگری (به عنوان معنی، درمان پی در پی TKI) تغییر مکان دهند، اما بسیاری از درمان های تأیید شده همان سایت اتصال ATP را در کیناز ABL1 هدف قرار می دهند. شباهت بین این درمان ها به این معنی است که جهش در یک منطقه از کیناز می تواند بسیاری از داروها را بی اثر کند. به عبارت دیگر، درمان TKI دنباله دار ممکن است با افزایش مقاومت دارویی و عدم تحمل همراه باشد.

در مطالعه ASCEMBL، 233 بیمار به طور تصادفی برای دریافت آسمینیمینب (40 میلی گرم دو بار در روز، 157 نفر) یا بوسولیف (500 میلی گرم یک بار در روز، n=76) اختصاص داده شدند. داده ها نشان داد که در هفته 24 درمان، گروه اسکیمینیب نسبت به گروه بوسولیف (CCyR: 40.8 درصد در مقابل 2/24 درصد)، و میزان پاسخ مولکولی عمیق تر (DMR) بالاتر بود: 8/10 درصد در گروه اسکیمینیبی 9/8 درصد بیماران به MR4 و MR4.5 دست یافتند، در مقایسه با ۵٫۳٪ و ۱٫۳٪ در گروه بوسولیف.

ميزان بروز حوادث نامطلوب درجه 3 در گروه asciminib و گروه بوسوليف به ترتیب 6/50 و 5/60 درصد بود. در گروه asciminib نسبت بیمارانی که درمان را به دلیل حوادث نامطلوب قطع کردند، 8/5 درصد بود که در مقایسه با 1/21 درصد در گروه بوسولیف بود. به طور مشابه، فراوانی حوادث نامطلوب که نیاز به قطع دوز و/یا تنظیم دوز در گروه آسمینیبی دارند، کمتر از بوسولیف (8/37 درصد در مقابل 5/60 درصد) بود. در زمان قطع داده ها، نسبت بالاتری از بیماران گروه اسمینیبی در مقایسه با گروه بوسولیف هنوز درمان دریافت می کردند (8/61 درصد در مقابل 3/30 درصد).

شایع ترین حوادث نامطلوب درجه ≥3 (بروز> 10%) در گروه آسمینیب ترومبوسیتوپنی (3/17 درصد) و نوتروپنی (7/14 درصد)، در حالی که گروه بوسولیف آلانین آمینوترانسفراز (ALT) (5/14 درصد)، نوتروپنی (8/11 درصد) بالا بود. و اسهال (۱۰٫۵٪). دو بیمار (1.3%) در گروه asciminib (سکته مغزی ایسکمیک و آمبولیسم شریانی) درگذشت؛ در گروه بوسولیف، یک (۱٫۳٪) بیمار (در شوک سپتیک) درگذشت. شایع ترین حوادث نامطلوب (تمام نمرات؛ ≥20%): ترومبوسیتوپنیا (28.8%) و نوتروپنیا (۲۱٫۸٪) در گروه آسیمینیب، اسهال (1/71 درصد) و تهوع (46.1%) در گروه بوسولیف ، آلت بالا (6/27 درصد)، استفراغ (3/26 درصد)، بثورات پوستی (7/23 درصد)، آمینوترانسفراز آسپارتات بالا (1/21 درصد)، نوتروپنی (1/21 درصد) و ترومبوسیتوپنیا (18.4%) .