PARP بازدارنده Olaparib سرطان پروستات کاربرد بازار دریافت بررسی اولویت

در ژانویه 20, ۲۰۲۰, astrazeneca و مرک اعلام کرد که lynparza (olaparib) مکمل برنامه های جدید مواد مخدر پذیرفته شده است و اعطا اولویت وضعیت بررسی در ایالات متحده برای سرطان پروستات-مقاوم در برابر متاستاز (mcrpc), حمل بیماران مضر و یا مشکوک با germline مضر و یا همولوگ نوترکیبی جهش ژن تعمیر (hrrm) که پس از درمان قبلی با داروهای هورمون جدید پیشرفت. تاریخ PDUFA برای سه ماهه دوم ۲۰۲۰ تنظیم شده است.

بررسی اولویت FDA است بر اساس نتایج حاصل از فاز 3 محاکمه عمیق, که در کنفرانس ESMO ۲۰۱۹ اعلام شد. نتایج حاصل از محاکمه عمیق نشان می دهد که Lynparza دارای خطر قابل توجهی از پیشرفت بیماری و یا مرگ بر اساس نسبت خطر از ۰/۳۴ (p<0.0001) compared="" to="" abiraterone="" or="" enzalutamide="" in="" mcrpc="" patients="" with="" brca1="" 2="" or="" atm="" mutations.="" a="" 66%="" reduction="" was="" the="" primary="" endpoint="" of="" the="" trial.="" the="" trial="" also="" showed="" that="" in="" the="" overall="" trial="" population="" of="" mcrpc="" patients="" with="" hrr="" mutations="" (hrrm)="" (patients="" with="" brca1="" 2,="" atm,="" cdk12,="" or="" 11="" other="" hrrm="" gene="" mutations),="" based="" on="" a="" hazard="" ratio="" of="" 0.49="" (p=""><0.0001), lynparza="" reduced="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="" 51%="" compared="" to="" abiraterone="" or="" enzalutamide,="" a="" key="" secondary="" endpoint="" of="" the="" trial.="" the="" safety="" and="" tolerability="" characteristics="" of="" lynparza="" in="" the="" profound="" trial="" are="" consistent="" with="" those="" observed="" in="" previous="" clinical="" trials.="" profound="" is="" the="" first="" aggressive="" phase="" 3="" trial="" to="" test="" targeted="" therapies="" in="" prostate="" cancer="" patients="" with="" biomarker="">

عمیق آینده نگر است, چند, تصادفی, باز برچسب فاز 3 دادگاه طراحی شده برای ارزیابی پیشرفت بیماری Lynparza در مقایسه با enzalutamide یا abiraterone پس از درمان قبلی با هورمون جدید درمان ضد سرطان, و در همان اثربخشی و ایمنی از سرطان پروستات caباکترمقاوم در برابر تومور (mCRPC) بیماران مبتلا به جهش در 15 ژن مرتبط با تعمیر منبع نوترکیب (HRR) مسیر, از جمله BRCA1/2, ATM, و CDK12. رادیولوژیکی-بقا آزاد (rPFS) در بیماران مبتلا به mRCARPC با یک جهش اولیه BRCA1/2 یا ATM. نقطه پایانی کلید rPFS ژن HRRm (BRCA1/2 ، ATM ، CDK12 و 11 ژن HRRm) بود. نتایج نشان داد که Lynparza ، بهبود معنی داری در بقای رادیولوژیک-آزاد (rPFS) از نقطه پایانی اولیه ، بهبود میانه زمان بقا به پیشرفت بیماری عاری از بیماران مبتلا به mCRPC با جهش BRCA1/2 یا ATM به ۷/۴ ماه بود. متوسط زمان بقای بیماران تحت درمان با abiraterone یا enzalutamide ۳/۶ ماه بود و خطر پیشرفت بیماری یا مرگ توسط ۶۶ ٪ کاهش یافت (HR ۰/۳۴ [۹۵ ٪ CI ، 0.25-0.47] ، p<0.0001). the="" trial="" also="" reached="" key="" secondary="" endpoints="" of="" rpfs="" in="" the="" overall="" hrrm="" population,="" lynparza="" reduced="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="" 51%,="" and="" the="" median="" rpfs="" improved="" by="" 5.8="" months="" compared="" to="" patients="" receiving="" abiraterone="" or="" enzalutamide.="" the="" rpfs="" was="" 3.5="" months="" (hr="" 0.49="" [95%="" ci,="" 0.38-0.63],="" p=""><>

سرطان پروستات دومین سرطان شایع ترین در مردان است, با برآورد ۱,۳۰۰,۰۰۰ تازه تشخیص موارد در سراسر جهان در ۲۰۱۸, با نرخ مرگ و میر بالا. وقوع سرطان پروستات است که اغلب توسط هورمون های جنسی مردانه به نام آندروژن رانده, از جمله تستوسترون. اگر چه استفاده از درمان محرومیت آندروژن بلوک اثرات هورمون های جنسی مردانه, mCRPC هنوز هم رخ می دهد که سرطان پروستات رشد میکند و اسپرد به دیگر نقاط بدن. در حدود 10-20 درصد از مردان مبتلا به سرطان پروستات پیشرفته خواهد CRPC در داخل توسعه 5 سال, که حداقل ۸۴% متاستاز در زمان تشخیص CRPC. در میان مردان بدون متاستاز در زمان تشخیص CRPC, ۳۳% به احتمال زیاد به توسعه متاستاز در عرض دو سال. با وجود افزایش تعداد درمان های موجود برای مردان با mCRPC ، میزان بقای 5 ساله پایین باقی می ماند. در سرطان پروستات متاستاتیک, در باره 20%-25% از بیماران خواهد DNA نقص ژن تعمیر. شايع ترين جهش ژن BRCA1 و BRCA2 است. سایر جهش های ژنتیکی شامل PALB2 ، ATM و CDK12 است. HRR یک فرایند تعمیر DNA است که اجازه می دهد تا بالا وفاداری ، تعمیر بدون خطا از DNA آسیب دیده در قالب معافیت های دو رشته ای و بین رشته متقابل لینک (و غیره) است. عدم تعمیر آسیب DNA به درستی نتایج در بی ثباتی ژنومی و سوخت علت سرطان. فقدان HRR منجر به اختلال توانایی برای ترمیم DNA آسیب دیده و یک ویژگی از سلول های سرطانی است و یک هدف برای مهارکننده های PARP مانند Lynparza. مهار کننده های PARP بلوک DNA آسیب را با گرفتن PARP (باعث چنگال تکرار به واماندگی و باعث آن را به سقوط) و DNA دو رشته معافیت (در نتیجه باعث سلول های سرطانی به مرگ) که اتصال به DNA تک رشته معافیت.

Lynparza (olaparib) یک مهار کننده PARP در کلاس اول است و اولین درمان هدفمند برای تعمیر نقص DNA (DDR) نقص مسیر مانند BRCA1 و/یا جهش BRCA2. مهار PARP با Lynparza باعث جذب PARP که متصل به شکاف تک رشته در DNA, تکرار چنگال stagnate, فروپاشی و DNA دو رشته شکسته و مرگ سلول های سرطانی. Lynparza برای اولین بار توسط FDA در دسامبر تایید شد ۲۰۱۴ برای درمان بیماران مبتلا به سرطان تخمدان پیشرفته حمل جهش ژن BRCA germline, تبدیل شدن به اولین بار در جهان مهار کننده PARP تایید, و در حال حاضر تایید FDA برای سرطان تخمدان دریافت, سرطان لوله فالوپ, و سرطان صفاق, سرطان پستان, سرطان لوزالمعده.

در ماه اوت ۲۰۱۸, Lynparza (نام تجاری Lipitor) برای بازاریابی در چین تایید شد, و آن را نیز اولین سرطان تخمدان جدید که هدف قرار دادن مواد مخدر در چین معرفی. یک هفته پیش ، درمان نگهدارنده خط اول درمان ترکیبی Olaparib بررسی اولویت برای بیماران مبتلا به سرطان تخمدان پیشرفته خاص داده شد. تاریخ PDUFA نیز به سه ماهه دوم ۲۰۲۰ تنظیم شده است.