بازدارنده نسل سوم ALK فایزر، لوربرنا، Xalkori را در فاز اول اثر سر به سر آن شکست می دهد!

فایزر به تازگی نتایج مثبت دو داروهای سرطان ریه هدفمند ALK لوربرنا (لورلاتینیب) و گزالکوری (کریزوتینیب) را در درمان خط اول لنفوم کیناز دژنراتیو اواخر مرحله (ALK) مثبت غیر کوچک سلول سرطان ریه (NSCLC) سر به سر فاز III CROWN نتیجه مطالعه اعلام کرد. داده ها نشان می دهد که در مقایسه با گزالکوری، درمان لوربرنا خطر پیشرفت یا مرگ بیماری را به طور معنی داری 72 درصد کاهش می دهد (28/0=HR، 001/0p<0.001), and="" the="" intracranial="" remission="" rate="" is="" significantly="" improved="" (objective="" remission="" rate="" orr:="" 82%="" vs="" 23%="" ;="" complete="" remission="" rate="" cr:="" 71%="" vs="">

داروهای زیست نشانگر محور پیش آگهی بیماران NSCLC مثبت ALK را بهبود بخشیده اند، اما درمان های نوآورانه هنوز برای به تأخیر انداختن پیشرفت بیماری مورد نیاز است. نتایج مطالعه CROWN نشان می دهد که لوربرنا این پتانسیل را دارد که به یک گزینه درمان خط اول برای تغییر عمل بالینی NSCLC مثبت ALK تبدیل شود. داده های مربوطه در مجله پزشکی بین المللی برتر "مجله پزشکی نیوانگلند" (NEJM) منتشر شده است. نگاه کنید به: خط اول لورلاتینیب یا Crizotinib در سرطان ریه پیشرفته ALK مثبت.

سرطان ریه علت شماره یک مرگ و میر مربوط به سرطان در سراسر جهان است. NSCLC حدود ۸۰ تا ۸۵٪ سرطان های ریه را به خود می گیرد. تومورهای ALK مثبت حدود ۳ تا ۵٪ موارد NSCLC را به خود حساب می کنند. قبل از راه اندازی درمان های هدفمند و ایمونوتراپی، میزان بقای 5 ساله برای بیماران مبتلا به NSCLC پیشرفته تنها 5 درصد بود.

گزالکوری اولین داروی هدفمند ALK جهان است که توسط فایزر راه اندازی شد. این دارو اولین نسل مهارکننده تیروزین کیناز (TKI) لنفوم کیناز آناپلاستیک (ALK) است. از زمان راه اندازی آن در سال ۲۰۱۱، درمان بالینی مرحله پیشرفته بیماران ALK+NSCLC را تا حد زیادی تغییر داده است.

لوربرنا نسل سوم ALK-TKI است که در نوامبر ۲۰۱۸ توسط FDA آمریکا برای درمان بیماران NSCLC متاستاتیک مثبت ALK تأیید شد، به طور خاص: (1) دریافت نسل اول مهار کننده ALK Xalkori و حداقل یک مهار کننده ALK دیگر (2) نسل دوم ALK مهار کننده آلکتینیب (نام تجاری: Alecensa، Novartis) و یا سرتینیب (نام تجاری: Zykadia، داروسازی روش) درمان خط اول بیماری متاستاتیک بیماران.

بر اساس میزان بهبودی تومور و مدت بهبودی، لوربرنا تأیید FDA شتاب دار را برای نشانه های بالا به دست آورد. مطالعه CROWN یک مطالعه تاییدی فاز III است که برای تبدیل تصویب شتاب دار به تصویب کامل طراحی شده است. بر اساس نتایج مثبت مطالعه CROWN، این داده ها تحت پروژه آزمایشی بررسی آنکولوژی بی درنگ FDA آمریکا (RTOR) بررسی خواهد شد و با دیگر سازمان های نظارتی برای حمایت از تصویب کامل و درخواست تصویب برای درمان خط اول لوربرنا به اشتراک گذاشته خواهد شد. نشانه ها: یو درمان بیماران مبتلا به ALK مثبت متاستاتیک NSCLC که قبلا درمان دریافت نکرده اند.

کریس بوشوف، ام دی، مدیر ارشد توسعه انکولوژی، توسعه جهانی محصول فایزر در این باره می گوید: «حدود ۱۰ سال پیش، ما اولین داروی بیومارکر محور را برای NSCLC مثبت ALK به نام Xalkori ایجاد کردیم که این بیماری را تغییر داد. در ده سال گذشته ما متعهد به تغییر درمان NSCLC از طریق توسعه داروهای نوآورانه بوده ایم. به عنوان مثال، لوربرنا مهارکننده نسل سوم ALK به طور خاص برای مهار شایع ترین جهش های توموری طراحی شده است و در نتیجه بر مقاومت در برابر داروهای موجود غلبه می کند. خواص دارویی، و حل مشکل متاستاز مغز. بقای بدون پیشرفت به طور قابل توجهی بهبود یافته (PFS) و نرخ بهبود داخل کرانی مشاهده شده در مطالعه CROWN برجسته است که لوربرنا در بیماران NSCLC مثبت ALK که قبلا درمان (درمان ساده) پتانسیل بهبود پیش آگهی را دریافت کرده اند قابل توجه است. ما با سازمان های نظارتی کار خواهیم کرد تا این مهارکننده نسل سوم ALK را در درمان خط اول به ارمغان بیاوریم."

CROWN یک کارآزمایی جهانی، تصادفی، برچسب باز، موازی، دو بازو، فاز ۳ است که ۲۹۶ بیمار مبتلا به NSCLC پیشرفته ALK مثبت را که قبلاً درمان (ساده لوحانه) دریافت کرده بودند، ثبت نام کرد. در مطالعه، این بیماران به طور تصادفی با نسبت 1:1 برای دریافت مونوتراپی لوربرنا (149 نفر) یا تک درمانی Xalkori (147 نفر) اختصاص داده شدند. نقطه پایانی اولیه بقای بدون پیشرفت (PFS) بر اساس ارزیابی بررسی مرکزی مستقل کور شده (BICR) است. نقاط پایانی ثانویه شامل PFS، بقای کلی (OS)، نرخ پاسخ عینی (ORR)، ORR داخل کرانی، و ایمنی بر اساس ارزیابی بازپرس تحقیق است.

نتایج نشان داد که در تجزیه و تحلیل موقت از پیش مشخص شده، مطالعه به نقطه پایانی اولیه رسید: با توجه به نتایج ارزیابی BICR، در مقایسه با Xalkori (crizotinib)، درمان لوربرنا از نظر آماری معنی دار و بالینی بهبود معنی داری در PFS داشت (HR=0.28؛ 95%CI: 0.19-0.41; p<0.001), which="" is="" equivalent="" to="" reducing="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="">

از نظر نقاط پایانی ثانویه، داده های OS هنوز در زمان تجزیه و تحلیل موقت بالغ نشده بودند. از نظر ORR گروه لوربرنا 76 درصد (95 درصد CI: 83-68) و گروه Xalkori 58 درصد (95 درصد CI: 49-66) بودند. علاوه بر این، در مقایسه با Xalkori، لوربرنا افزایش فعالیت داخل جمجمه ای را نشان داد: 96٪ (95٪ CI: 91-98) از بیماران در گروه لوربرنا هیچ پیشرفت سیستم عصبی مرکزی (CNS) در 12 ماه، در مقایسه با 60 در گروه Xalkori ٪ (95٪CI: 0.49-0.69). در بیماران مبتلا به متاستاز مغزی (30 نفر)، ORR داخل مغز در گروه لوربرنا 82 درصد (95 درصد CI: 0.57-0.96؛ n=14) و گروه Xalkori 23% (95%CI: 0.05-0.54, n =3) به ترتیب 71% و 8% بود.

در این مطالعه حوادث نامطلوبی که در بیش از 20 درصد بیماران گروه لوربرنا رخ داد شامل هیپرکلسترولمی (70 درصد)، هیپرتری گلیسریدمی (64 درصد)، پلاسما (55 درصد)، افزایش وزن (38 درصد)، نوروپاتی محیطی (34 درصد)، عملکرد شناختی (21 درصد) بود. و اسهال (21 درصد) 72 درصد از گروه لوربرنا و 56 درصد از گروه گزالکوری دارای حوادث نامطلوب درجه 3 یا 4 بودند. شایع ترین حوادث نامطلوب درجه 3 یا 4 در گروه لوربرنا هیپرتری گلیسریدمی (20 درصد)، افزایش وزن (17 درصد)، هیپرکلسترولمی (16 درصد) و فشار خون بالا (10 درصد) بودند. حوادث نامطلوب منجر به قطع دائم در 7 درصد از بیماران گروه لوربرنا و 9 درصد در گروه Xalkori رخ داد.