داروی پیشگام کاهش کلسترول SiRNA Leqvio: به طور قابل توجهی و ماندگار LDL-C را کاهش می دهد!

Novartis اخیراً در نشست علمی انجمن قلب آمریکا (AHA) 2021 نتایج تجزیه و تحلیل پس از مرگ آزمایشات فاز 3 ORION-9، -10 و -11 داروی ابتکاری کاهش دهنده کلسترول Leqvio (inclisiran) را اعلام کرد. سطح شاخص توده بدنی (اثر BMI) بر اثربخشی و ایمنی Leqvio دو بار در سال را مورد بحث قرار داد. داده‌ها نشان می‌دهد که در بیماران با انواع BMI، زمانی که با سایر داروهای کاهنده چربی استفاده می‌شد، در ماه هفدهم درمان، Leqvio تحمل خوبی نشان داد و مؤثر بود و به کاهش تقریباً 50 سطح LDL-C در مقایسه با دارونما ادامه داد. ٪.

این کارآزمایی‌ها شامل بیماران بزرگسال مبتلا به بیماری‌های قلبی عروقی آترواسکلروتیک (ASCVD)، هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت (HeFH) و معادل‌های خطر ASCVD بود. بدون در نظر گرفتن BMI، Leqvio اثرات کاهش دهنده چربی موثر و پایدار را در یک سری از لیپیدهای آتروژنیک در مقایسه با دارونما نشان داده است، که نشان می دهد به نظر نمی رسد فارماکولوژی آن تحت تأثیر وزن اضافی باشد. علاوه بر کاهش سطح LDL-C تا حدود 50٪، تری گلیسیرید (~10%)، کلسترول تام (~33%)، غیر HDL-C (~45٪) و آپولیپوپروتئین B (~40٪) را نیز کاهش می دهد. ). میزان تحمل Leqvio مشابه دارونما است. عوارض جانبی جدی در گروه دارونما و گروه Leqvio با افزایش سطح BMI افزایش یافت. عوارض جانبی دوره درمان (TEAE) در محل تزریق در گروه Leqvio شایع تر بود، اما آنها خفیف یا متوسط ​​بودند. تأثیر Leqvio بر عوارض و مرگ و میر بیماری های قلبی عروقی مشخص نشده است.

لاورنس لیتر، معاون مرکز تغذیه بالینی و تنظیم عوامل خطر در بیمارستان سنت مایکل's در تورنتو، کانادا، گفت: «برای بیماران مبتلا به بیماری عروقی با BMI بالا، پزشکان معمولا وزن را توصیه می کنند. از دست دادن علاوه بر داروهای کاهش دهنده کلسترول. اگرچه ما بهترین تلاش خود را انجام داده ایم، اما کاهش وزن همیشه قابل دستیابی نیست. تجزیه و تحلیل BMI پتانسیل Leqvio را در کمک به بیماران برای کاهش LDL-C، صرف نظر از وزن آنها، تنها 2 دوز در سال نشان می دهد."

Leqvio (inclisiran) یک داروی پیشگام برای کاهش کلسترول siRNA است که توسط شرکت داروسازی The Medicines Company (TMC) ساخته شده است. Novartis TMC را به مبلغ 9.4 میلیارد دلار در نوامبر 2019 خریداری کرد و شامل inclisiran نیز شد. در حال حاضر، inclisiran نیز در حال بررسی توسط FDA ایالات متحده است.

در دسامبر 2020، inclisiran توسط کمیسیون اروپا (EC) تایید شد و در اروپا با نام تجاری Leqvio به فروش رسید به عنوان کمکی برای کنترل رژیم غذایی برای درمان هیپرکلسترولمی اولیه بزرگسالان (هتروزیگوت خانوادگی و غیر خانوادگی) (جنس) یا دیس لیپیدمی مختلط. به طور خاص: (1) Leqvio همراه با استاتین ها یا استاتین ها و سایر درمان های کاهش دهنده چربی برای درمان بیمارانی استفاده می شود که پس از دریافت حداکثر دوز قابل تحمل استاتین نمی توانند اهداف درمانی LDL-C را برآورده کنند. (2) Leqvio همراه با سایر درمان های کاهش دهنده چربی برای درمان بیمارانی که نسبت به استاتین ها یا موارد منع مصرف استاتین ها عدم تحمل دارند استفاده می شود.

Leqvio با تزریق زیر جلدی تجویز می شود. پس از هر بار مصرف در ماه های 0 و 3، هر 6 ماه یک بار در طول دوره نگهداری و تنها 2 بار در سال تزریق می شود. در مقایسه با درمان کاهش دهنده کلسترول موجود در بازار، Leqvio می تواند به طور قابل توجهی انطباق طولانی مدت را بهبود بخشد.

شایان ذکر است که Leqvio اولین و تنها درمان کاهش دهنده کلسترول (LDL-C) با RNA مداخله گر کوچک (siRNA) در جهان است. ماده فعال این دارو اینکلیران است که اولین نوع siRNA با مکانیسم اثر جدید است. از طریق تداخل RNA (RNAi)، می تواند به طور موثر و در نهایت بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک (ASCVD) را کاهش دهد. سطح LDL-C در بیماران مبتلا به هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت معادل خطر ASCVD (HeFH). این بیماری ها محرک های اصلی حمله قلبی و سکته مغزی هستند و ممکن است در نهایت منجر به مرگ شوند.

آترواسکلروز مربوط به تجمع لیپیدها در طول زمان، عمدتاً تجمع کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) در دیواره داخلی شریان است. پارگی تصادفی پلاک آترواسکلروتیک می تواند منجر به حوادث قلبی عروقی آترواسکلروتیک، مانند حمله قلبی یا سکته شود. ASCVD بیش از 85 درصد از کل مرگ و میرهای قلبی عروقی را تشکیل می دهد. ASCVD علت اصلی مرگ و میر در اتحادیه اروپا است و بار ASCVD در ایالات متحده بیشتر از هر بیماری مزمن دیگری است. معادل خطر ASCVD مربوط به شرایطی است که می تواند منجر به خطر مشابه حوادث ASCVD شود (مانند دیابت، هیپرکلسترولمی خانوادگی هتروزیگوت).

علیرغم استفاده گسترده از استاتین ها، 80 درصد از بیماران پرخطر در رسیدن به هدف LDL-C توصیه شده توسط دستورالعمل ها شکست می خورند. داده های بالینی نشان می دهد که در بیمارانی که حداکثر دوز قابل تحمل درمان کاهنده چربی را دریافت می کنند اما با افزایش LDL-C، Leqvio می تواند به طور موثر و مداوم LDL-C را کاهش دهد و ایمنی آن مشابه با دارونما است. از طریق یک رژیم دوز منحصر به فرد دو بار در سال، Leqvio می تواند به طور یکپارچه در بیماران ادغام شود'. ویزیت های منظم پزشکی، بهبود انطباق و بهبود پیش آگهی بیمار.

اینکلیسیران اولین درمان کاهش دهنده کلسترول در دسته siRNA است که پروپروتئین کانورتاز سوبتیلیسین 9 (PCSK9) را هدف قرار می دهد که مکانیسمی کلیدی است که توسط آن بدن LDL-C را تنظیم می کند. پروتئین PCSK9 می تواند توانایی کبد را برای حذف کلسترول لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL-C) از خون کاهش دهد و LDL-C به عنوان یک عامل خطر اصلی برای بیماری های قلبی عروقی (CVD) شناخته می شود. هدف PCSK9 یک مدل درمانی جدید برای مبارزه با LDL-C ارائه می‌کند که بعد از استاتین‌ها (مانند لیپیتور) بزرگترین پیشرفت در زمینه کاهش چربی‌ها محسوب می‌شود.

Inclisiran نوعی siRNA است که از فرآیند طبیعی تداخل RNA انسان برای اتصال به mRNA کد کننده پروتئین PCSK9 استفاده می کند تا سطوح mRNA را کاهش دهد و از تولید پروتئین PCSK9 توسط کبد از طریق تداخل RNA جلوگیری کند و در نتیجه توانایی کبد برای حذف LDL-C را افزایش دهد. از خون، و کاهش سطح LDL-C را درک کنید.

تا به حال، دو داروی آنتی بادی مونوکلونال که مهار پروتئین PCSK9 را هدف قرار می دهند برای بازار تایید شده اند، یعنی Amgen's Repatha و Sanofi/Regeneron's Praluent. برخلاف داروهای بازدارنده آنتی بادی PCSK9 مونوکلونال، به عنوان یک داروی RNAi، inclisiran به طور مستقیم تولید پروتئین PCSK9 را در کبد متوقف می کند.