آمگن سوتوراسیب دارای اثربخشی قوی در درمان سرطان ریه جهش یافته KRAS G12C (NSCLC)

Amgen به تازگی اعلام کرد نتایج CodeBreaK 100 مطالعه بالینی فاز 2 غیر کوچک سلول سرطان ریه (NSCLC) همگروهی در 21 کنفرانس جهانی سرطان ریه (WCLC) کنفرانس آنلاین به میزبانی انجمن بین المللی مطالعه سرطان ریه. در مجموع 126 بیمار مبتلا به NSCLC پیشرفته با جهش KRAS G12C در این همگروهی ثبت نام کردند. قبل از مطالعه، 81 درصد بیماران پس از دریافت شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین و ایمونوتراپی PD-1/L1 پیشرفت کردند و بیماران باقی مانده پس از دریافت یکی از درمان ها پیشرفت کردند. در این مطالعه بیماران سوتورازیب را به صورت دهانه ای، 960 میلی گرم در روز یک بار دریافت کردند.

Sotorasib مهارکننده KRASG12C است که در حال حاضر در ایالات متحده و اروپا برای درمان بیماران بالغ که قبلا درمان شده با جهش KRAS G12C، به صورت محلی پیشرفته یا متاستاتیک NSCLC در دست بررسی است. نتایج اعلام شده در این جلسه از اولین مطالعه تکمیل شده کلیدی فاز 2 مهارکننده های KRASG12C در درمان NSCLC، با میانه زمان پیگیری بیش از یک سال است (تاریخ قطع داده ها 1 دسامبر 2020، میانه زمان پیگیری 12.2 ماه است).

داده ها نشان می دهد که در بیماران پیشرفته NSCLC مبتلا به جهش KRAS G12C که پیش از این شیمی درمانی و/یا ایمونوتراپی PD-1/PD-L1 برای درمان NSCLC پیشرفته دریافت کرده اند، سوتورازیب فعالیت ضد تومور با دوام و مزایای مثبت را نشان می دهد. ویژگی های خطر: هدف تایید شده میزان پاسخ (ORR) 1/37 درصد، میزان کنترل بیماری ها 6/80 درصد و میانه مدت پاسخ (DOR) 10 ماه بود.

شایان ذکر است که سوتورسیب اولین مهارکننده KRASG12C است که بقای بدون پیشرفت (میانه PFS: 6.8 ماه) را در یک مطالعه فاز 2 نشان می دهد که قابل مقایسه با جهش KRAS G12C در بیماران مبتلا به NSCLC پیشرفته است که قبلا درمان دریافت کرده اند نتایج مرحله اولیه من سازگار بود.

پس از دریافت درمان سوتورازیب، بیش از 80 درصد بیماران به کنترل بیماری دست یافتند که شامل 3 مورد بهبودی کامل و 43 مورد بهبودی جزئی بود. میانه بهترین میزان کاهش تومور برای تمام بیماران بهبودی (46 نفر) 60 درصد بود. زمان میانه از شروع درمان تا دستیابی به بهبودی عینی 4/1 ماه بود.

در تجزیه و تحلیل اکتشافی، تشویق پاسخ تومور به سوتورازیب در یک سری از زیرگروه های نشانگر زیستی مشاهده شد، از جمله بیمارانی که سطح منفی یا پایینی از بیان PD-L1 و بیماران مبتلا به جهش STK11 داشتند. این هم جهش با پیش آگهی ضعیف بیماران NSCLC که مهارکننده های بازرسی و شیمی درمانی دریافت می کنند همراه است.

Sotorasib دارای مشخصات خطر سود خوب، و اکثر حوادث نامطلوب مربوط به درمان (TRAE) خفیف تا متوسط (درجه 1 یا 2)، و بدون مرگ و میر مربوط به درمان است. بیست و پنج بیمار (8/19 درصد) توسعه درجه 3 TRAE، و تنها 1 بیمار (0.8٪) توسعه درجه 4 TRAE. بیشترین گزارش TRAE (هر درجه) اسهال (0/31 درصد)، تهوع (0/19 درصد)، آلانین آمینوترانسفراز بالا (1/15 درصد)، و آمینوترانسفراز آسپارتات بالا (1/15 درصد) بود. TRAE تنها باعث شد 7.1 درصد از بیماران درمان را متوقف کنند.

دکتر دیوید ام ریس، معاون اجرایی Amgen R&D در این مورد می گوید: «بیماران مبتلا به NSCLC پیشرفته که درمان خط اول را شکست داده اند، تحت گزینه های درمان محدود با نتایج بسیار بدی مواجه هستند. آمگن برای تغییر این وضعیت تلاش کرده است. KRA هدف است. پس از 40 سال اکتشاف دانشمندان و محققان جهان، بسیار خوشحالیم که سوتورازیب در این مطالعه ثبت رکوردشکن فاز 2 پاسخی سریع، عمیق و پابرجا را با موفقیت نشان داده است. ما افتخار می کنیم که سوتوراسیب این پتانسیل را دارد که به اولین درمان هدفمندی تبدیل شود که برای این بیماران تأیید شده است.»

سرطان ریه سلول های غیر کوچک (NSCLC) شایع ترین نوع سرطان ریه است که ۸۰٪-۸۵٪ از کل موارد سرطان ریه را شامل می شود، و بیشتر بیماران (۶۶٪) در زمان تشخیص اولیه بیماری پیشرفته یا متاستاتیک دارند. KRAS G12C یکی از شایع ترین جهش های راننده در NSCLC است. حدود ۱۳٪ از بیماران NSCLC جهش KRAS G12C دارند. برای بیماران مبتلا به KRAS G12C جهش یافته NSCLC که درمان خط اول شکست خورده اند، گزینه های درمان خط دوم بسیار محدود است، و نیازهای پزشکی بسیار بالا برآورده نشده وجود دارد. برای بیماران NSCLC جهش یافته KRAS G12C خط دوم، درمان فعلی موثر نیست، با نرخ بهبودی 9-18٪، و بقای بدون پیشرفت میانه (PFS) تنها در حدود 4 ماه است. در حال حاضر هیچ درمان هدفمند KRAS G12C تایید شده ای وجود ندارد.

Sotorasib اولین مهارکننده KRAS G12C است که وارد توسعه بالینی شده است. در حال حاضر، این دارو این پتانسیل را دارد که اولین درمان هدفمند تایید شده برای درمان بیماران پیشرفته NSCLC با جهش KRAS G12C باشد.

بر اساس نتایج مطالعه CodeBreaK 100 از همگروهی بیمار NSCLC، Amgen یک برنامه بازاریابی برای sotorasib به FDA ایالات متحده و اتحادیه اروپا EMA در دسامبر 2020 برای درمان جهش KRAS G12C قبلا درمان شده، بیماران بالغ NSCLC پیشرفته محلی یا متاستاتیک ارائه شده است. از آن زمان، این شرکت به طور متوالی برنامه های کاربردی لیست در استرالیا، برزیل، کانادا، و بریتانیا را ارائه کرده است. در حال حاضر این شرکت با سازمان های نظارتی جهانی همکاری می کند تا در اسرع وقت سوتورسیب را برای بیماران بیاورد. در دسامبر ۲۰۲۰، FDA آمریکا نیز تعیین مواد مخدر دستیابی به موفقیت سوتورازیب (BTD) را اعطا کرد.

در حال حاضر آمگن در حال انجام یک مطالعه تصادفی و کنترل شده با کنترل مثبت فاز ۳ جهانی (CodeBreaK 200) است که سوتورازیب را با شیمی درمانی دوکتاکسل در بیماران مبتلا به NSCLC جهش یافته KRAS G12C مقایسه می کند.

Sotorasib (AMG510) ساختار شیمیایی (منبع تصویر: selleck.cn)

KRAS یکی از اولین آنکوژن های کشف شده است. جهش های آن در حدود یک چهارم تومورهای انسانی وجود دارد. این یکی از روشن ترین اهداف در زمینه توسعه مواد مخدر سرطان شناسی است. متاسفانه، با وجود چشم انداز امیدوار کننده، KRAS شده است تقریبا قادر به فتح برای مدت طولانی است. این به این دلیل است که پروتئین یک ساختار بی ویژگی، تقریبا کروی بدون هیچ سایت اتصال آشکار است، و سنتز یک سایت اتصال هدفمند دشوار است. و ترکیب فعال را مهار کنید. در حال حاضر KRAS مترادف با هدف «غیر دارویی» در زمینه تحقیق و توسعه داروی سرطان شناسی شده است.

Sotorasib (AMG 510) یکی از اولین مهارکننده های مولکول کوچک است که با موفقیت KRAS را هدف قرار داد و وارد توسعه بالینی انسان شد. این می تواند پروتئین KRAS که حامل جهش G12C را هدف قرار دهد. Sotorasib به طور خاص و برگشت ناپذیر با قفل کردن پروتئین KRAS جهش یافته G12C در حالت اتصال تولید ناخالص داخلی غیر فعال، فعالیت طرفدار تکثیر خود را مهار می کند.

آمگن با توسعه سوتورازیب یکی از شدیدترین چالش ها را در تحقیقات سرطان در ۴۰ سال گذشته به خود گرفته است. Sotorasib اولین مهارکننده KRASG12C است که وارد کلینیک شده است. در حال حاضر CodeBreaK که گسترده ترین پروژه بالینی است، در ۱۰ ترکیب دارویی در پنج قاره جهان در حال کاوش است. تنها در بیش از ۲ سال، پروژه CodeBreaK همچنین عمیق ترین و بزرگترین مجموعه داده های بالینی را تا کنون تأسیس کرده است، و بیش از ۷۰۰ بیمار با ۱۳ نوع تومور را مورد مطالعه قرار داده است.