نسل دوم بازدارنده PARP AstraZeneca AZD5305 برای کاربردهای بالینی استفاده می شود

در 6 ژوئیه ، وب سایت رسمی CDE نشان داد که کاربرد بالینی نسل دوم بازدارنده PARP (بسیار انتخابی PARP1) AZD5305 AstraZeneca' توسط سازمان غذا و داروی دولتی پذیرفته شده است.

از آنجا که olaparib برای سرطان تخمدان جهش یافته BRCA (BRCAm) در سال 2014 تأیید شد ، انواع مهارکننده های PARP ایجاد شده و به موفقیت گسترده ای دست یافته اند. با این حال ، عوارض جانبی داروها توانایی آنها را در ترکیب با داروهای شیمی درمانی محدود می کند.

اکثر مهارکننده های نسل اول PARP قبل از کشف مفهوم ضبط PARP1-DNA توسعه یافته و بهینه سازی شده اند ، که مکانیزمی است که توسط آن مهار کننده های PARP یک اثر کشنده مصنوعی بر روی سلول های BRCAm اعمال می کنند. علاوه بر این ، از آنجا که مهارکننده های نسل اول PARP به طور انتخابی در خانواده PARP بهینه نشده اند ، این ممکن است منجر به عوارض جانبی نامطلوب شود ، از جمله سمیت روده ای ناشی از مهار تانکیراز یا سمیت خونی ناشی از مهار PARP2.

بنابراین ، محققان شروع به جستجوی بهترین بازدارنده های نسل دوم PARP کردند ، یعنی در بین 16 نفر دیگر از اعضای خانواده PARP ، آنها برای PARP1 بسیار انتخابی هستند و همچنین تله های PARP1-DNA بسیار مثر هستند.

توالی اسیدهای آمینه PARP1 و PARP2 بسیار شبیه به هم هستند و بیشتر بقایای اطراف محل اتصال نیکوتین آمید یکسان هستند. با این حال ، برخی از تفاوت های کلیدی باقی مانده در حوزه مارپیچ به عنوان تعدیل کننده جیب اتصال نیکوتین آمید وجود دارد. بر این اساس ، AstraZeneca ترکیب سربی AZ4554 را بدست آورد و داروی نامزد AZD5305 را از طریق بهینه سازی ساختاری به دست آورد.

در نشست سالانه AACR 2021 ، AstraZeneca داده های پیش بالینی AZD5305 را اعلام کرد. تنها عامل AZD5305 فعالیت ضد توموری بسیار م andثر و پایدار را در مدلهای xenograft BRCAm و PDX در مدلهای داخل بدن نشان داد.