Bluebird Bio Skysona در حال تایید است: اولین ژن درمانی برای درمان لکودیستروفی آدرنی مغزی (CALD)!

بلوبرد بیو به تازگی اعلام کرد که کمیته آژانس داروهای اروپا (EMA) برای محصولات دارویی برای استفاده از انسان (CHMP) صادر کرده است نظر بررسی مثبت توصیه تایید Skysona (elivaldogene autotemcel، Lenti-D) که یک بار ژن درمانی جنسی است برای درمان بیماران زیر ۱۸ سال استفاده می شود، که جهش ژن ABCD1 را حمل می کنند، اهداکنندگان سلول بنیادی خونتوپوئتیک خواهر و برادر همسان HLA (HSC) ندارند، و آدرنولوکودیستروفی مغزی اولیه (CALD). در ژوئیه ۲۰۱۸، EMA صلاحیت مواد مخدر اولویت دار اسکایسونا (PRIME) را برای درمان CALD اعطا کرد، و پیش از این صلاحیت یتیم مواد مخدر (ODD) را اعطا کرده بود.

اکنون نظرات CHMP برای بررسی به کمیسیون اروپا (EC) ارائه خواهد شد که معمولاً ظرف ۲ ماه آینده تصمیم بررسی نهایی می گیرد. در صورت تأیید، اسکایسونا به اولین و تنها یک بار ژن درمانی برای CALD تبدیل خواهد شد. CALD یک بیماری نادر نورودژنراتیو است که در دوران کودکی رخ می دهد که می تواند منجر به از دست دادن عصبی پیشرونده و برگشت ناپذیر و مرگ شود.

ریچارد کولوین، مدیر ارشد پزشکی بلوبرد بیو در این مورد می گوید: «هدف درمان اسکایسونا تثبیت پیشرفت بیماری در کودکان مبتلا به CALD بدون اهدا کننده HSC خواهر و برادر همسان برای جلوگیری از کاهش عصبی بیشتر و بهبود میزان بقای این بیماران جوان است. این نظر مثبت CHMP اولین توصیه تصویب نظارتی برای هر ژن درمانی CALD را نشان می دهد و ما را به معرفی یک درمان یک بار و طولانی مدت به بازار نزدیک تر می کند که می تواند بیماری های عصبی را تثبیت کند در حالی که سلول های بنیادی آلوژنیک را کاهش می دهد خطر عوارض ایمنی شدید مرتبط با پیوند (allo-HSCT) تنها گزینه درمانی برای کودکان مبتلا به این بیماری ویرانگر است. همراه با جامعه ALD و محققان بالینی، همه ما خوش بین هستیم که امید جدیدی وجود دارد که ممکن است به زودی به بیماران CALD ارائه شود."

CALD (با کلیک بر روی تصویر برای دیدن یک تصویر بزرگتر، تصویر می آید از ادبیات: DOI:10.3892/etm.2019.7804)

لکودیستروفی آدرنی (ALD) یک اختلال متابولیک نادر مرتبط با ایکس است که عمدتاً مردان را تحت تأثیر قرار می دهد؛ در سراسر جهان، تخمین زده می شود که از هر ۲۱٬۰ نوزاد مرد یک نوزاد با ALD تشخیص داده می شود. این بیماری ناشی از جهش در ژن ABCD1 است که بر تولید لکودیستروفین آدرنی (ALDP) تأثیر می گذارد و متعاقباً منجر به تجمع سمی اسیدهای چرب زنجیره ای بسیار طولانی (VLCFA)، عمدتاً در غدهای آدرنی و ماده سفید مغز و نخاع می شود. حدود ۴۰٪ از پسران مبتلا به ALD دچار CALD خواهند شد که شدیدترین شکل ALD است.

CALD یک بیماری نورودژنراتیو پیشرونده و برگشت ناپذیر است که شامل تخریب میلین است که بافت محافظ سلول های عصبی در مغز مسئول تفکر و کنترل عضلانی است. علائم CALD معمولاً در دوران کودکی (میانه سن ۷ سال) رخ می دهد. عملکرد شناختی و عملکرد فیزیکی بیماران به سرعت و به تدریج کاهش می یابد. بدون درمان، نزدیک به نیمی از بیماران در عرض ۵ سال از آغاز علائم جان خود را از دست خواهند داد.

اسکایسونا یک ژن درمانی یک بار است که از وکتور لنتی دی لنتویویرال (LVV) برای انتقال آزمایشگاهی استفاده می کند و یک کپی عملکردی از ژن ABCD1 را به سلول های بنیادی خون سازی خود بیمار (HSC) اضافه می کند. اضافه شدن ژن ABCD1 عملکردی می تواند پروتئین ALD را در بدن بیمار تولید کند که گمان می رود به تجزیه VLCFA کمک کند. هدف از درمان اسکایسونا تثبیت پیشرفت CALD است و در نتیجه عملکرد عصبی را تا حد امکان حفظ می کند، از جمله حفظ عملکرد حرکتی و مهارت های ارتباطی. مهم این است که با اسکایسونا نیازی به به دست آوردن HSC اهدا کننده از فرد دیگری نیست.

نظر بررسی مثبت CHMP بر اساس اثربخشی و داده های ایمنی مطالعه پرتو ستاره فاز 2/3 (ALD-02) است. تمام بیمارانی که مطالعه ALD-102 را به پایان رسانده اند و همچنین کسانی که مطالعه فاز 3 دیگری (ALD-104) را تکمیل خواهند کرد، ملزم به شرکت در مطالعه پیگیری طولانی مدت (LTF-304) خواهند بود.

نقطه پایانی اثربخشی اولیه مطالعه محوری ALD-102 بقا به مدت 2 سال پس از درمان، هیچ وقوعی از هر یک از 6 اختلال عمده (MFD)، و هیچ پیوند سلول های بنیادی هماتوپوئتیک آلوژنیک دوم (allo-HSCT) و یا نسبت بیمارانی که سلول های نجات داده شد و برداشت و یا از دست دادن پیگیری در عرض 2 سال است. شش MFD ناتوانی های جدی هستند که معمولاً در CALD یافت می شوند و عمیق ترین تأثیر را بر توانایی بیمار در زندگی مستقل در نظر گرفته می شوند: از دست دادن ارتباطات، کوری قشری، نیاز به تغذیه معده، بی قاره ای عمومی، وابستگی ویلچر، و از دست دادن کامل تحرک خودمختار.

تا کنون ۳۲ بیمار در مطالعه ALD-102 درمان اسکایسونا را دریافت کرده اند. از آخرین تاریخ قطع داده ها، 90 درصد (27/30) از بیماران به نقطه پایانی بقای بدون MFD 24 ماهه رسیدند. علاوه بر این، همان طور که قبلاً اشاره شد، ۲ بیمار بر اساس قضاوت بازپرس از مطالعه کناره گرفت و یک بیمار پیشرفت سریع بیماری را در اوایل مطالعه تجربه کرد که منجر به مولتیپل اسکلروزیس و مرگ متعاقب آن شد.

در مطالعه ALD-102، نمره عملکرد عصبی 26/28 بیمار با ارزش در ≤1 نقطه تا 24 ماه حفظ شد و NFS 24 بیمار بدون تغییر باقی ماند که نشان می دهد عملکرد عصبی اکثر بیماران حفظ شده است. تمام بیمارانی که مطالعه ALD-102 را به پایان رساندند، در پیگیری طولانی مدت مطالعه LTF-304 شرکت کردند. زمان پیگیری میانه 59/38 ماه (حداقل 4/13 ماه؛ حداکثر 7/82 ماه) بود.

در این مطالعه، ایمنی/تحمل پذیری گزینه های درمانی (شامل بسیج/آفرز، تهویه و تزریق اسکایسونا) عمدتاً اثرات شناخته شده بسیج/آفرز و شرطی سازی را منعکس می کرد. واکنش های نامطلوب اسکایسونا مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی شامل سیستیت ویروسی، پانسیتوپنی و استفراغ است.

در مطالعات بالينی (ALD-102/LTF-304 و ALD-104) در 51 بيمار که درمان اسکايسونا را دريافت کردند، بدون بيماری پيوند در مقابل ميزبان (GVHD)، نارسایی پيوند يا رد، و مرگ مرتبط با پيوند (TRM) گزارش شد. علاوه بر این، هیچ گزارشی از جهش های درج با میانجی ناکتور لنی ویروسی که منجر به توموریژنز می شود، از جمله میلودیسپلازی، سرطان خون یا لنفوم مرتبط با اسکای سونا گزارش نشده است. با این وجود، هنوز خطر نظری تومورهای بدخیم پس از درمان اسکایسونا وجود دارد. انبساط کلونال که منجر به تسلط کلونال بدون شواهد بالینی بدخیمی می شود، در برخی بیماران تحت درمان با اسکای سونا یافت شده است.