Deucravacitinib بریستول-مایرز اسکویب در درمان پسوریازیس 2 فاز 3 اثربخشی بالینی ضرب Amgen Otezla!

بریستول-مایرز اسکویب (BMS) به تازگی در آکادمی تجربه کنفرانس مجازی پوست آمریکا در سال ۲۰۲۱ (AAD VMX) ارزیابی داروی ضد التهاب جدید deucravacitinib (BMS-986165) در درمان بیماران مبتلا به پسوریازیس پلاک متوسط تا شدید اعلام کرد. نتایج مثبت یک مطالعه کلیدی فاز 3 (POETYK PSO-1، POETYK PSO-2). Deucravacitinib در کلاس اول، شفاهی، انتخابی تیروزین کیناز 2 (TYK2) مهار کننده با مکانیسم منحصر به فرد مهار IL-12، IL-23، و نوع 1 مسیرهای اینترفرون است. این دارو اولین و تنها مهارکننده TYK2 است که در تحقیقات بالینی برای درمان بیماری های مختلف با میانجیگری ایمنی مورد ارزیابی قرار می گیرد.

نتایج اعلام شده در این نشست نشان داد که این دو مطالعه به نقاط پایانی اولیه و ثانویه مشترک رسیدند: تأیید شد که deucravacitinib (6 میلی گرم، یک بار در روز) در مقایسه با دارونما و اوتزلا (apremilast، 30 میلی گرم، دو بار در روز) اثربخشی و برتری قابل توجهی، از جمله نسبت قابل توجهی بالاتر از بیماران دستیابی به یک منطقه پسوریازیس و بهبود شاخص شدت حداقل 75٪ نسبت به پایه (PASI75) در مقایسه با دارونما و اوتزلا در هفته 16، پزشک استاتیک ارزیابی کلی (sPGA) ) نمره حذف کامل یا تقریبا کامل از اختلالات پوست (sPGA 0/1). در مقایسه با اوتزلا، نسبت بالاتری از بیماران در هفته 24 به PASI75 و sPGA 0/1 رسیدند و تا هفته 52 حفظ شدند. در این مطالعه deucravacitinib بی خطر و به خوبی تحمل شد.

آوریل آرمسترانگ، ام دی، استاد پوست دانشگاه کالیفرنیای جنوبی در این مورد می گوید: «در این دو مطالعه کلیدی، deucravacitinib در نقاط پایانی متعدد از جمله دوام پاسخ و شاخص های نگهداری از اوتزلا برتر است. این نشان می دهد که نیاز به درمان سیستمیک , نیاز به یک گزینه بهتر دهانی برای درمان بیماران مبتلا به پسوریازیس پلاک متوسط تا شدید, deucravacitinib پتانسیل تبدیل شدن به یک استاندارد جدید مراقبت از دهانی. از آنجا که بسیاری از بیماران مبتلا به پسوریازیس پلاک متوسط تا شدید هنوز درمان کافی، یا حتی بدون درمان دریافت نمی کنند، بنابراین همچنین تشویق کننده است که deucravacitinib علائم بیمار و پیش آگهی را به میزان بیشتری نسبت به اوتزلا بهبود می بخشد."

مری بث هارلر، ام دی، رئیس توسعه ایمونولوژی و فیبروز در بریستول-مایرز اسکویب در این مورد می گوید: «نتایج هر دو مطالعه تأیید کرده است که deucravacitinib این پتانسیل را دارد که به یک گزینه درمان شفاهی برای بیماران مبتلا به پسوریازیس تبدیل شود. ما معتقدیم که deucravacitinib در طیف گسترده ای از بیماری های با میانجیگری ایمنی قرار دارد. با پتانسیل زیادی، ما متعهد به پیشبرد پروژه توسعه بالینی گسترده deucravacitinib هستیم. در حال حاضر با دستگاه های نظارتی با هدف آوردن این درمان جدید به بیماران مناسب در اسرع وقت بحث می کنیم.»

اوتزلا یک داروی ضد التهابی دهانی سلجین است که در اوت ۲۰۱۹ توسط آمگن به قیمت ۱۳٫۴ میلیارد دلار آمریکا خریداری شد. در ژانویه ۲۰۱۹ بریستول-مایرز اسکویب (BMS) از کسب پایگاه جدید به قیمت ۷۴ میلیارد دلار آمریکا خبر داد. اوتزلا به عنوان بخشی از بررسی ضدتراست کمیسیون تجارت فدرال آمریکا مجبور به فروش شد و آمگن این کار را بر دست گرفت. اوتزلا یک مهارکننده مولکول کوچک فسفودی استراز انتخابی دهانی ۴ (PDE4) است و برای ۳ نشانه (پسوریازیس پلاک متوسط تا شدید، آرتریت پسوریاتیک فعال، زخم دهان مرتبط با بیماری بهجت) تأیید شده است). اوتزلا در آن زمان تنها درمان شفاهی و غیر بیولوژیکی پسوریازیس و آرتریت پسوریاتیک و تنها دارویی برای درمان زخم های دهان مرتبط با بیماری بهجت بود. بر اساس گزارش عملکرد سال ۲۰۲۰ که توسط آمگن منتشر شد، اوتزلا فروش ۲٫۱۹۵ میلیارد دلار آمریکا را دارد که آن را به سومین داروی پرفروش آمگن رسانده است.

Deucravacitinib یک مهارکننده جدید انتخابی TYK2 شفاهی است که توسط بریستول-مایرز اسکویب توسعه یافته است. مکانیسم منحصر به فردی از عمل متفاوت از دیگر مهارکننده های کیناز دارد. TYK2 یک کیناز سیگنال درون سلولی است که انتقال سیگنال IL-23، IL-12 و نوع I IFN را میانجی گری می کند. این سیتوکین ها سیتوکین های طبیعی هستند که در التهاب و پاسخ ایمنی نقش دارند. ارزیابی فارما که یک سازمان تحقیقاتی بازار دارویی است، در ابتدای سال جاری گزارشی منتشر کرد و پیش بینی کرد که فروش دئوکراواکیتینیب در سال 2026 به 2.21 میلیارد دلار آمریکا خواهد رسید.

در حال حاضر دئوکراواکیتینیب برای درمان طیف گسترده ای از بیماری های با میانجیگری ایمنی از جمله پسوریازیس، آرتریت پسوریاتیک، لوپوس، و بیماری التهابی روده در حال ارزیابی است. علاوه بر شعر PSO-1 و PoetyK PSO-2، Bristol-Myers Squibb is conducting three other Phase 3 studies on deucravacitinib: POETYK PSO-3 (NCT04167462), POETYK PSO-4 (NCT03924427), POETYK PSO-LTE (NCT04036435) ).

ساختار شیمیایی deucravacitinib (منبع تصویر: genome.jp)

POETYK PSO-1 (NCT03624127) و POETYK PSO-2 (NCT03611751) دو مطالعه فاز 3 جهانی هستند که در بیماران مبتلا به پسوریازیس پلاک متوسط تا شدید برای ارزیابی خویشاوند ایمنی و اثربخشی دارونما و اوتزلا (آپریلاست) انجام شده است. هر دو مطالعه به ترتیب چند مرکز، تصادفی، کارآزمایی دو سوکور، ثبت نام 666 و 1020 بیمار و ارزیابی deucravacitinib (6 میلی گرم، یک بار در روز)، دارونما و اوتزلا (30 میلی گرم، دو بار در روز) است. مطالعه PSO-2 POETYK نیز پس از 24 هفته دارای یک دوره عقب نشینی و عقب نشینی تصادفی است.

نقطه پایانی اولیه مشترک این دو مطالعه این است: در هفته 16 درمان، در مقایسه با گروه دارونما، نسبت بیماران در گروه درمان deucravacitinib به PASI75 و sPGA 0/1 رسید. نقاط پایانی ثانویه کلیدی عبارتند از: در هفته 16، نسبت بیمارانی که به PASI75 و sPGA 0/1 در گروه درمان deucravacitinib در مقایسه با گروه درمان Otezla، و شاخص های دیگر دست یافتند.

نتایج نشان داد که هر دو مطالعه به نقطه پایانی اولیه مشترک رسیدند: در هفته 16 درمان، در مقایسه با گروه دارونما، نسبت قابل توجهی بالاتر از بیماران در گروه درمان deucravacitinib به PASI75 و sPGA 0/1 دست یافتند. در دو مطالعه از زمان بحرانی از نظر نقاط پایانی، PASI75 و sPGA 0/1 در هفته های 16 و 24 برای ارزیابی استفاده شد. Deucravacitinib ترخیص پوست بهتری نسبت به اوتزلا نشان داد. Deucravacitinib به خوبی تحمل می شود، و نرخ قطع به دلیل حوادث نامطلوب (AE) پایین است.

داده های بالینی Deucravacitinib

نتایج خاص از این قرارند:

——نرخ پاسخ PASI75 در مطالعات PSO-1 و POETYK PSO-2: (1) در هفته 16، 58.7٪ و 53.6٪ از بیماران در گروه درمان deucravacitinib به ترتیب به پاسخ PASI75 و 12.7٪ در گروه دارونما دست یافتند. 4/9 درصد و گروه درمانی اوتزلا به ترتیب 1/35 درصد و 2/40 درصد بودند. (2) در هفته 24، 69.0٪ و 59.3٪ از بیماران در گروه درمان deucravacitinib به پاسخ PASI75، و 38.1٪ و 37.8٪ در گروه درمان اوتزلا دست یافتند. (3) 82.5٪ و 81.4٪ از بیمارانی که درمان deucravacitinib دریافت کردند در هفته 24 به پاسخ PASI75 رسیدند و به ترتیب به دریافت درمان deucravacitinib ادامه دادند، پاسخ PASI75 را در هفته 52 حفظ کردند.

——نرخ پاسخ SPGA 0/1 در PSO-1 POETYK و مطالعات PSO-2 POETYK: (1) در هفته 16، 53.6٪ و 50.3٪ از گروه درمان deucravacitinib به پاسخ sPGA 0/1 دست یافتند, گروه دارونما 7.2٪, 8.6٪, گروه درمان اوتزلا 32.1٪, 34.3٪. (2) در هفته 24، 58.4٪ و 50.4٪ از بیماران در گروه درمان deucavacitinib به ترتیب به پاسخ sPGA 0/1 و 31.0٪ و 29.5٪ در گروه درمان Otezla دست یافتند.

-Deucravacitinib اثربخشی قوی در مقایسه با دارونما و Otezla نشان داده است: از جمله برتری به دارونما در نقطه پایانی اولیه مشترک، و برتر از Otezla در نقطه پایانی ثانویه کلیدی. علاوه بر شاخص های PASI75 و sPGA 0/1، deucravacitinib در نقاط پایانی ثانویه متعدد دو مطالعه برتر از اوتزلا بود که نشان دهنده بهبود معنی دار و بالینی معنی دار در علائم بار علائم و شاخص های کیفیت زندگی بود.

——ایمنی و تحمل پذیری: در ۲ مطالعه، deucravacitinib ایمن و قابل تحمل است. پس از 16 هفته درمان، 9/2 درصد از گروه دارونما (419 نفر)، 8/1 درصد از گروه deucravacitinib (842 نفر) و 2/1 درصد از گروه اوتزلا (422 نفر) به ترتیب حوادث نامطلوب جدی (SAE) را تجربه کردند، 8/3 درصد، 2.4٪ و 5.2٪ از بیماران حوادث نامطلوب (AE) منجر به قطع دارو را تجربه کردند. پس از 52 هفته درمان، SAE پس از تنظیم قرار گرفتن در معرض (بروز تنظیم شده در معرض در هر 100 سال بیمار [EAIR]) در گروه دارونما 7/5، در گروه deucravacitinib 7/5 و در گروه اوتزلا 0/4 بود. در همان دوره زمانی این دو مطالعه، EAIR که باعث قطع دارو شد، ۴/۹ در گروه دارونما، ۴/۴ در گروه deucravacitinib و ۶/۱۱ در گروه اوتزلا بود. هیچ سیگنال ایمنی جدیدی در هفته های ۱۶ تا ۵۲ مشاهده نشده است. در دو مطالعه، بروز تومورهای بدخیم، رویدادهای نامطلوب قلبی عروقی عمده (MACE)، ترومبوآمبولی وریدی (VTE)، و عفونت های جدی کم بود، و اساساً در گروه درمان فعال یکسان بودند. در عرض 52 هفته، هیچ تغییر معنی داری از نظر بالینی در تعدادی از شاخص های آزمایشگاهی (از جمله کم خونی، سلول های خونی، چربی خون و آنزیم های کبدی) مشاهده شد.