eprenetapopt + venetoclax + آزاسیتیدین در درمان سرطان خون میلوئیدی جهش یافته TP53 (AML): میزان بهبودی کامل 37٪!

Aprea Therapeutics اخیراً اعلام کرد که یک مرحله کارآزمایی بالینی مرحله 1/2 برای ارزیابی eprenetapopt (APR-246) همراه باvenetoclaxو آزازیتیدین برای درمان خط اول بیماران مبتلا به لوسمی میلوئید حاد جهش یافته TP53 (AML) به نقطه پایانی اولیه از قبل تعیین شده سرعت پاسخ کامل (CRR) رسید.

eprenetapopt یک داروی مولکولی کوچک است که ثابت شده پروتئین p53 جهش یافته و غیرفعال شده را به شکل و عملکرد p53 نوع وحشی باز می گرداند ، آن را دوباره فعال می کند و باعث مرگ برنامه ریزی شده سلولی در سلول های سرطانی انسان می شود.

در 30 بیمار که می توان کارآیی آنها را در زمان تجزیه و تحلیل داده ها ارزیابی کرد ، CRR 37٪ بود و میزان پاسخ جامع (CR/CRi) بهبودی کامل (CRi) با CR + بازیابی ناقص هماتولوژی 53 بود ٪ این کارآزمایی به نقطه پایانی اولیه CRR رسید که بر اساس طراحی دو مرحله ای سیمون' طراحی شده است. از زمان رهگیری داده ها ، هنوز 11 بیمار تحت درمان هستند و از نظر ایمنی و اثربخشی به پیگیری ادامه می دهند.

این شرکت قصد دارد مجموعه داده ها را با سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) در نیمه دوم سال 2021 مورد بحث قرار دهد و انتظار دارد داده های آزمایشی را در کنفرانس های علمی یا پزشکی آینده منتشر کند.

ایال عطار ، MD ، مدیر ارشد پزشکی Aprea Therapeutics ، گفت:"؛ ما از نتایج درمان ترکیبی prerenetapot ، venetoclax و azacitidine در این جمعیت AML جهش یافته TP53 بسیار سخت راضی هستیم. این یک نیاز پزشکی جدی برآورده نشده است. جمعیت بیمار راضی است. پس از آنکه FDA به تازگی تعیین کننده مسیر سریع (FTD) و تعیین داروهای یتیم (ODD) را اعطا کرد ، این داده ها پتانسیل eprenetapopt را در درمان بدخیمی های میلوئیدی بیشتر نشان می دهد."؛

ساختار مولکولی APR-426

لوسمی میلوئید حاد (AML) شایع ترین نوع لوسمی بزرگسالان است و بیشترین میزان بروز را در افراد 60 سال به بالا دارد. مشخصه این بیماری تکثیر غیر طبیعی و نابالغ گلبول های سفید خون است که تولید گلبول های طبیعی را مختل می کند. AML ممکن است جدید باشد ، ممکن است ثانویه در پیشرفت سایر بیماری های سیستم خونی باشد ، یا ممکن است ناشی از بدخیمی های مختلف قبلی باشد که با شیمی درمانی یا پرتودرمانی درمان شده اند. پیش آگهی AML ثانویه بدتر از AML جدید است. جهش TP53 با پیش آگهی کلی ضعیف همراه است. حدود 20 of از بیماران AML تازه تشخیص داده شده ، بیش از 30 patients از بیماران AML مربوط به درمان و 70-80 patients از بیماران مبتلا به کاریوتیپ های پیچیده دارای جهش TP53 هستند.

ژن سرکوب کننده تومور p53 شایع ترین ژن جهش یافته در تومورهای انسانی است که حدود 50 درصد تومورهای انسانی را تشکیل می دهد. این جهش ها معمولاً با مقاومت دارویی ضدسرطان و بقای کلی ضعیف همراه هستند و نشان دهنده یک نیاز اصلی پزشکی در درمان سرطان هستند.

eprenetapopt (APR-246) یک مولکول کوچک است که می تواند فعالیت جهش یافته p53 را بازیابی کرده و باعث آپوپتوز شود. eprenetapopt یک پیش دارو است که می تواند به ترکیب فعال متیلن کینوکلیدینون (MQ) تبدیل شود ، که یک گیرنده مایکل است و از طریق سیستئین به جهش یافته p53 متصل می شود و شکل و عملکرد p53 نوع وحشی را بازیابی می کند. نشان داده شده است که eprenetapopt پروتئین p53 جهش یافته و غیرفعال شده را دوباره فعال می کند و در نتیجه باعث مرگ برنامه ریزی شده سلول های سرطانی انسان می شود.

مکانیسم عمل eprenetapopt

eprenetapopt فعالیت های ضد سرطانی پیش بالینی را در انواع سرطان های جامد و سرطان خون ، از جمله سندرم میلودیسپلاستی (MDS) ، لوسمی میلوئید حاد (AML) و سرطان تخمدان مشاهده کرده است. علاوه بر این ، eprenetapopt با داروهای ضد سرطان سنتی (مانند شیمی درمانی) و همچنین داروهای ضد سرطان جدید و مهارکننده های بازرسی ایست ایمنی و سرطان ، اثر هم افزایی قوی دارد.

علاوه بر آزمایشات پیش بالینی ، یک مرحله بالینی مرحله 1/2 به پایان رسیده است ، که تأیید می کند که eprenetapopt دارای ایمنی خوب ، پاسخ بیولوژیکی بیولوژیکی و تأیید شده در بدخیمی های خونی و تومورهای جامد با جهش ژنی TP53 است. کارآزمایی بالینی مرحله 3 کلیدی eprenetapopt همراه با AZA برای درمان خط اول MDS جهش یافته TP53 به پایان رسیده است ، اما نقطه پایانی آماری اولیه میزان بهبودی کامل به دست نیامده است. در حال حاضر ، سایر آزمایشات بالینی eprenetapopt برای درمان بدخیمی های خونی و تومورهای جامد در حال انجام است.

در ایالات متحده ، FDA به عنوان داروی موفقیت آمیز eprenetapopt (BTD) ، تعیین داروهای یتیم (ODD) و تعیین مسیر سریع (FTD) برای درمان MDS اعطا کرده است. علاوه بر این ، FDA همچنین eprenetapopt ODD و FTD را برای درمان AML اعطا کرد. در اروپا ، آژانس داروهای اروپایی (EMA) همچنین داروی یتیم را برای درمان MDS و AML به eprenetapopt اعطا کرده است.

علاوه بر eprenetapopt ، Aprea همچنین دارای یک داروی APR-548 است که نسل جدیدی از فعال کننده مولکولهای کوچک p53 است که فراهمی زیستی خوراکی بالایی را در رده های سلولی جهش یافته TP53 نشان می دهد و در مقایسه با eprenetapopt اثر بخشی آن را افزایش داده است. این م effectiveثر است و مانع از رشد تومور در داخل بدن پس از تجویز خوراکی در موش های حامل تومور شد.