چهار عنصر اصلی و روند توسعه تولید داروهای ADC

فناوری ADCs (آنتی بادی های دارویی-ضدعفونی کننده ها) پیوند آنتی بادی های مونوکلونال و مولکول های دارویی به یکدیگر از طریق لینک دهنده ، استفاده از هدف گیری خاص آنتی بادی ها برای انتقال مولکولهای دارویی به بافتهای هدف ، کاهش عوارض جانبی سمی سیستمیک داروها ، بهبود پنجره درمان دارویی است. درمان آنتی بادی [1]. پس از گردش ADC در خون به آنتی ژن هدف متصل می شود ، توسط آندوسیتوز واسطه کلاترین درونی می شود. مجتمع درونی سپس وارد مسیر آندوزوم - لیزوزوم می شود و در بیشتر موارد ، ابتدا به آندوزوم های اولیه و سپس به لیزوزوم ها منتقل می شود. محیط اسیدی و آنزیم های پروتئولیتیک باعث تخریب لیزوزوم های حاوی ADC ها می شوند و در نتیجه داروهای سیتوتوکسیک را به داخل سیتوپلاسم رها می کنند. داروی سیتوتوکسیک منتشر شده به داخل سیتوپلاسم سرازیر می شود و از طریق قرار دادن DNA یا مهار سنتز میکروتوبول ، آپوپتوز را القا می کند. بنابراین ، هدف صحیح ، آنتی بادی ، پیوند دهنده و بارهای سیتوتوکسیک به چهار عامل اصلی تأثیرگذار بر داروهای ADCs تبدیل شده اند.

1. چهار عنصر اصلی داروهای ADC

1.1 انتخاب هدف درست

توسعه موفق ADC به اتصال خاص آنتی بادی ها به آنتی ژن هدف بستگی دارد. هدف اصلی ADC بیان زیاد در سطح سلولهای توموری ، بیان کم یا عدم بیان در بافتهای طبیعی است ، یا حداقل محدود به بافتهای خاص مانند CD138 ، 5T4 ، مزوتلین ، لوسمی و CD37 است. اهداف بیان شده در بافتهای طبیعی داروهای ADC را مصرف می کنند ، که نه تنها منجر به&می شود ؛&به غیر از هدف. اثرات سمی ، اما همچنین میزان دوز ADC غنی شده در بافت های سرطانی را کاهش می دهد و پنجره درمان دارویی ADC را کاهش می دهد.

فعالیت ADC مؤثر با تعداد آنتی ژن های موجود در سطح سلول مرتبط است. مطالعات نشان داده اند که برای دستیابی به فعالیت مؤثر در ADC ، حداقل 104 آنتی ژن در سطح سلول مورد نیاز است تا اطمینان حاصل شود که یک دوز کشنده داروهای سیتوتوکسیک به داخل سلول منتقل می شود. با توجه به تعداد محدود آنتی ژن های موجود در سطح سلول های توموری (میانگین تعداد آنتی ژن ها در سطح سلول حدود 5000 تا 106) و بیشتر داروهای مرحله بالینی ADC به طور متوسط ​​DAR 3.5 تا 4 دارند ، بنابراین داروهای ADC به آنها تحویل داده می شود. سلولهای تومور خیلی کوچک. این همچنین یکی از دلایل اصلی نارسایی بالینی ADC همراه با داروهای سیتوتوکسیک معمولی مانند متوترکسات ، پاکلیتاکسل و آنتی بیوتیک آنتراسایکلین به حساب می آید.

علاوه بر ویژگی و بیان کافی ، آنتی ژن هدف مطلوب همچنین باید باعث درونی شدن ADC شود. اتصال آنتی بادی به آنتی ژن سطح سلول هدف می تواند مسیر درونی سازی کمپلکس آنتی بادی آنتی ژن را در داخل سلول تحریک کند و از این طریق به تحویل داخل سلول از دارو برسد.

در حال حاضر ، آنتی ژن تمایز سطح لکوسیت ها اولین هدف ADC به طور گسترده استفاده می شود. در حال حاضر ، 20 داروی ADC در مرحله رشد بالینی دارای 10 هدف (CD33 ، CD30 ، CD79b ، CD22 ، CD19 ، CD56 ، CD138 ، CD74) بر روی سطح آنتی ژن لکوسیت می باشد. بسیاری از داروهای ADC آنتی ژن های سطح لکوسیت ها را تا حد زیادی هدف قرار می دهند ، زیرا این آنتی ژن ها در بافت های تومور بسیار بیان می شوند ، در بافت های طبیعی خونساز بیان نمی شوند ، یا در سطح بسیار کم بیان می شوند.

علاوه بر این ، برخی از مولکولهای گیرنده سطح تومور جامد به تدریج مشخص شده اند که اهداف کلینیکی مناسبی برای ADC ، مانند PSMA در سرطان پروستات ، گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی EGFR و نکتین بافت سرطان 4 تخمدان و سایر داروهای ADC را وارد فاز دوم بالینی می کنند. Kadcyla در سال 2013 توسط FDA با هدف HER2 تأیید شد. در سال 2019 ، Padcev که توسط FDA با هدف NECTIN4 تصویب شده است ، دومین هدف داروی ADC است که برای درمان تومورهای جامد تأیید شده است.

1.2 انتخاب آنتی بادی

ويژگي بالاي مولكول هاي آنتي بادي نياز اساسي براي رسيدن به اثربخشي داروهاي ADC است ، به منظور تمركز كنترل ماده سيتوتوكسيك در محل تومور. با تکیه بر آنتی بادی های خاص با میل بالا ، علاوه بر جلوگیری از سمیت به سلول های سالم ، ممکن است آنتی بادی هایی که فاقد ویژگی تومور هستند توسط سیستم گردش خون از بین بروند و باعث شوند داروهای ADC به&"کاهش یابد". قبل از رسیدن به بافت های تومور. به همین دلیل ، داروهای سیتوتوکسیک معمولاً برای جلوگیری از تشخیص و اتصال آنتی ژن به قسمت Fc یا منطقه ثابت mAb متصل می شوند.

از آنجا که این مولکول های آنتی بادی 150 کیلو دالتونی نه تنها حاوی چندین سایت طبیعی برای ایجاد مزدوج می باشند ، بلکه می توانند برای سایر مکان های واکنش نیز اصلاح شوند ، تمام آنتی بادی های ADC در حال حاضر مولکول های IgG هستند. مزیت مولکول IgG وابستگی زیاد آن به آنتی ژن هدف و نیمه عمر طولانی تر در خون است که منجر به افزایش تجمع در محل تومور می شود. در مقایسه با سایر مولکول های IgG ، IgG1 و IgG3 از نظر سمیت سمی بسیار وابسته به آنتی بادی (ADCC) و سمیت سمیت وابسته به مکمل (CDC) هستند ، اما از آنجا که IgG3 نیمه عمر کوتاه تری دارد ، انتخاب مناسبی برای داروهای ADC نیست. علاوه بر این ، در مقایسه با IgG2 و IgG4 ، لولائی که توسط IgG1 در سلول ایجاد می شود به راحتی کاهش می یابد ، بنابراین تولید داروهای ADC بر اساس تولید سیستئین دشوار است. بنابراین ، از آنجا که IgG1 دارای ADCC و CDC نسبتاً قوی ، نیمه عمر طولانی و تولید آسان است ، در حال حاضر بیشتر داروهای ADC با استفاده از داربست های IgG1 ساخته می شوند [3].

ایمنی ADC یکی از اصلی ترین عوامل تعیین کننده گردش نیمه عمر است. ADC های اولیه از آنتی بادی های مونوکلونال موس استفاده می کردند تا یک واکنش ایمنی حاد قوی (HAMA) در بدن انسان ایجاد کنند. در حال حاضر ، بیشتر ADC ها از آنتی بادی های انسانی یا آنتی بادی های کاملاً انسانی استفاده می کنند.

به طور کلی ، mAb ایده آل برای معماری ADC باید یک مولکول IgG1 انسانی یا کاملاً انسانی شده باشد که بتواند بطور انتخابی با سلولهای تومور بدون ایجاد واکنش متقاطع با سلولهای سالم متصل شود. علاوه بر این ، درونی سازی ADC ممکن است یک عامل مهم باشد نه یک عامل مطلق برای درمان موفق.

1.3 انتخاب مولکول سم (Payload)

مولکول های سم عامل اصلی در موفقیت تولید داروهای ADC هستند. تنها بخش کوچکی از آنتی بادی که به بدن تزریق می شود در بافتهای تومور جامد تجمع می یابد ، بنابراین اولین مولکولهای سمی زیر نانومولار (مقدار IC50 0.01-0.1nM) است. بارهای مناسب علاوه بر این ، مولکولهای سمی باید دارای گروههای عملکردی مناسبی باشند که می توانند با یکدیگر همراه شوند ، سمیت سلولی قوی داشته باشند ، آبگریز هستند و در شرایط فیزیولوژیکی بسیار پایدار هستند.

مولکولهای سمی که در حال حاضر برای تولید داروهای ADC مورد استفاده قرار می گیرند ، می توانند به دو دسته تقسیم شوند: مهارکننده های میکروتوبول و عوامل آسیب رسان DNA ، و سایر مولکول های کوچک مانند α-amanitin (مهار کننده های انتخابی RNA پلیمراز II) نیز در دست مطالعه هستند [12]. اولین توسط MMAE و MMAF (داروی رایگان IC50: 10-11-10-9M) از ژنتیک سیاتل و DM1 و DM4 (داروی رایگان IC50: 10-11-10-9M) تهیه شده توسط ImmunoGen ارائه شده است. دومی توسط Calichemicin ، Duocarmycins و PBD Spirogen (داروی رایگان IC50<؛ 10-9M) نشان داده شده است. این سموم داروهای ADC مربوطه را دارند که باید در مرحله بالینی مورد بررسی و توسعه قرار گیرند. بسیاری از شرکت ها همچنین در حال توسعه بارهای خود هستند ، مانند علوم پزشکی Nerviano ، MersanaTherapeutics و شرکت های دیگر.

1.4 انتخاب لینک دهنده

اگرچه انتخاب آنتی بادی ها و بارهای خاص با توجه به نوع سلول های توموری بسیار مهم است ، اما از نظر فارماکوکینتیک ، فارماکولوژی و ویندوز های درمانی ، انتخاب پیوند دهنده های مناسب برای محدود کردن آنتی بادی ها و بارهای باروری ، کلید موفقیت در ساخت ADC است. پیوند دهنده ایده آل باید شرایط زیر را برآورده کند: (1) اتصال دهنده باید در سیستم گردش خون پایدار باشد و می تواند به سرعت بارهای فعال را هنگام قرار گرفتن در سلولهای توموری آزاد کند. ناپایداری اتصال دهنده منجر به انتشار زودرس بارهای بار شده و در نتیجه بافتهای نرمال خواهد شد. آسیب سلول همچنین یک مطالعه بالینی وجود دارد که نشان می دهد پایداری ADC آلکالوئیدهای مخملی با واکنشهای منفی ارتباط دارد. بنابراین ، برای ترکیب آنتی بادی ، بافت تومور و بارهای بارشی ، تعیین ارتباط دهنده با بهترین ثبات بسیار مهم است. (2) هنگامی که ADC در بافت تومور هدف قرار گرفت ، پیوند دهنده باید توانایی شستشوی سریع و آزاد سازی مولکول های سمی را داشته باشد. (3) آبگریز نیز ویژگی مهمی است که توسط لینک دهنده در نظر گرفته شده است. گروههای مرتبط با آبگریز و بارهای آبگریزی معمولاً باعث تجمع مولکولهای کوچک ADC می شوند ، بنابراین باعث ایمنی می شوند.

پیوند دهنده ها در حال حاضر به دو دسته تقسیم می شوند: یکی اتصال دهنده های قابل جدا شدن (پیوند دهنده های اسید-حساس ، پیوندهای قابل جدا شدن پروتئاز ، پیوند دهنده های دی سولفید) ، نوع اصلی داروهای ADC. دیگری پیوند دهنده های غیر قابل برش است ، و تفاوت در این است که آیا در آن قرار می گیرد در داخل سلول تخریب می شود.

اتصال دهنده قابل جدا شدن به گونه ای طراحی شده است تا از تفاوت های محیط سیستم خون و سلول های توموری استفاده کند. به عنوان مثال ، پیوندهای حساس به اسید معمولاً در خون بسیار پایدار هستند ، اما در لیزوزومها با pH پایین ناپایدار بوده و به سرعت تخریب می شوند و مولکول سمی فعال فعال را آزاد می کنند (Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin)). به طور مشابه ، پیوندهای قابل جدا شدن پروتئاز که به پروتئازها حساس هستند ، در خون پایدار هستند ، اما در لیزوزومهای سرشار از پروتئازها (به رسمیت شناختن توالی پروتئین خاص آنها) ، آنها به سرعت شکسته می شوند تا مولکولهای سمی فعال را آزاد کنند ، دقیقاً مانند وال-سیت اتصال به سرعت توسط داخل سلول هیدرولیز می شود. کاتپسینها (Adcetris (brentuximab vedotin)). اتصال دهنده متصل به دی سولفید متقابل با استفاده از بیان سطح بالا گلوتاتیون کاهش یافته داخل سلولی ، و کاهش پیوند دی سولفید مولکولهای سمی (IMGN-901 (ضد CD56-maytansine) را در سلول آزاد می کند.

پیوند دهنده غیر قابل برش از پیوندهای پایدار مقاوم در برابر تخریب پروتئاز تشکیل شده است و در خون بسیار پایدار است. این متکی بر اجزای آنتی بادی ADC است که به طور کامل توسط سیتوپلاسم و پروتئازهای لیزوزومی تخریب شود ، و در نهایت بارهای مرتبط با مانده اسیدهای آمینه حاصل از آنتی بادی تخریب شده را برای از بین بردن سلول های سرطانی (به عنوان مثال ado-trastuzumab emtansine ، T-DM1 یا Kadcyla) آزاد می کند. در عین حال ، داروهای ADC که قادر به قطع ارتباط نیستند ، نمی توانند خارج از سلول آزاد شوند و نمی توانند سلولهای سرطانی در مجاورت را با استفاده از&به نقل از "GG" اثر تحمل كننده از بین ببرند.

البته انتخاب نوع لینک دهنده ارتباط نزدیکی با انتخاب هدف دارد. در میان داروهای ADC با اتصال دهنده قابل جدا شدن ، اهداف آنتی ژن های سلول B (CD19 ، CD20 ، CD21 ، CD22 ، CD79B ، CD180) هستند که در داخل بدن بسیار اثربخش هستند. در مقابل ، در داروهای ADC با پیوندهای غیرقابل اثبات ، اهدافی که تأیید شده اند به صورت داخل بدن و به سرعت به لیزوزومها منتقل می شوند شامل CD22 و CD79b می باشد.

این هدف نهایی Linker اطمینان از انتشار خاص داروهای رایگان در سلولهای توموری است و کنترل سمیت دارویی نیز بسیار مهم است. در پایان ، تجزیه و تحلیل مورد به صورت موردی برای تصمیم گیری در مورد چگونگی انتخاب بهینه پیوند ، هدف و مولکول سم مناسب برای تعادل اثربخشی و سمیت داروهای ADC مورد نیاز است.

2. تاریخچه تولید داروهای ADC تغییرات چهار عنصر هسته را مشاهده می کند

پیشرفت داروهای انکولوژی را می توان به اواسط قرن بیستم ردیابی کرد. کشف شد که خردل نیتروژن با هدف قرار دادن سریع سلولهای سرطانی ، مغز استخوان و بافتهای لنفاوی را از بین می برد. این داروها شامل اسیدهای فولیک و پورین آنالوگ (متوترکسات و 6-مرکاپتوپورین) ، مهارکننده ها و مروم کننده های پلیمریزاسیون میکروتوبول (آلکالوئیدهای وینکا و تاکسان ها) و ناوشکن های DNA (آنتراسایکلین ها و ازت) خردل هستند [2]. از آنجایی که داروهای درمانی اولیه سرطان نه تنها سلولهای سرطانی را هدف قرار داده بلکه بر کلیه سلولهای تقسیم کننده بدن نیز اثر قتل گذاشته است و منجر به عوارض جانبی جدی در بیماران می شود ، این امر دوز دارو و شاخص درمانی این دارو را به شدت محدود می کند (حداکثر تحمل دوز / حداقل دوز موثر) بسیار کم است ، پنجره درمان باریک است. داروهای ADC ممکن است تحویل انتخابی ترکیبات سمی به سلولهای سرطانی خاص را ممکن سازند.

2.1 داروهای ADC نسل اول

در میان داروهای ADC نسل اول ، داروهای ضد توموری مانند میتومایسین C ، idarubicin ، آنتراسایکلین ها ، N-استیل ملفالان ، داکسوروبیسین ، وینکا آلکالوئیدها ، و متوترکسات عمدتا از طریق غیر قابل جدا شدن پیوند دهنده (آمید یا سوکسینیمید) بهم متصل می شوند پادتن.

در سال 2000 ، FDA ایالات متحده اولین داروی کونژوگه شده آنتی بادی Gemtuzumab Ozogamicin را تأیید کرد (نام تجاری Mylotarg ، Wyeth ، یک شرکت تابعه Pfizer). هدف CD33 بود. Gemtuzumab Ozogamicin از سه بخش تشکیل شده است: 1) آنتی بادی نوترکیب IgG4 kappa انسانی نوترکیب Gemtuzumab. 2) سیتوتوکسیک N- استیل گاما کالیشهامایسین؛ 3) نوع اسید پاشی متشکل از 4- (4-استیل فننوکسی) -بوتانوئیک اسید (AcBut) و 3-متیل-3-مرکاپتوبوتان هیدرزید (دی متیل هیدرزید) مولکول کاربردی Linker. مولکول Linker کووالانسیکلین را به آنتی بادی مونوکلونال متصل می کند ، و نسبت دارو به آنتی بادی ADR به طور متوسط ​​2 به 3 می باشد. و آپوپتوز این دارو برای درمان لوسمی میلوئید حاد CD33 مثبت استفاده می شود.

بعداً مشخص شد که Gemtuzumab Ozogamicin هیچ مزیت بالینی قابل توجهی در مقایسه با سایر داروهای ضد سرطان ندارد و دارای سمیت شدید کبدی است. در سال 2010 ، 10 سال پس از لیست Gemtuzumab Ozogamicin ، ابتکار عمل برای خروج از بازار را گرفت. نقص احتمالی درمان Gemtuzumab Ozogamicin شامل بی ثباتی اتصال دهنده است ، 50٪ از داروی شیمیایی را در حدود 48 ساعت آزاد می کند. کاليکايسايسين موجود در دارو بسيار آبي است ، ميزان اتصال به آنتي بادي مونوکلونال 50٪ ، سميت آن بالا است ، CMC Poor. علاوه بر این ، مطالعاتی وجود دارد که نشان می دهد آنتی بادی مونوکلونال Gemtuzumab توسط پمپ های جریان (MDR1 و MRP1) از سلول ها پاک می شود ، و در مقایسه با سایر داروهای ضد سرطان ، اثر بالینی قابل توجهی ندارد.

2.2 داروهای ADC نسل دوم

پس از گذشت نزدیک به 10 سال از تولید سریع داروهای آنتی بادی مونوکلونال ، و داروهای مولکول ضد سرطان ضد کوچکتر موثرتر (100-1000 بار) کشف شده است. داروهای ADC نسل دوم خواص CMC بهتری نسبت به داروهای ADC نسل اول دارند. نمایندگان داروهای نسل دوم شامل Brentuximab vedotin ، Ado-trastuzumab emtansine ، Inotuzumab Ozogamicin است.

با این حال ، داروهای نسل دوم یک پنجره درمانی باریک دارند. دلیل اصلی این است که آنها سمیت خارج از هدف دارند و با آنتی بادی های دارویی مولکول های کوچک غیر چسبنده برای اهداف تومور رقابت می کنند. نسل دوم نسبت های آنتی بادی دارویی مختلف (DAR) 0-8 دارد. معمولاً DAR از 4 فراتر می رود ، تحمل کم ، راندمان بالای پاکسازی پلاسما و کارآیی کم در داخل بدن را نشان می دهد [3]. به عنوان مثال ، Brentuximab vedotin 4 ، Ado-trastuzumab emtansine 3.5 و Inotuzumab Ozogamicin 6 است.

1) آدکتریس

Brentuximab vedotin (نام تجاری Adcetris) به طور مشترک توسط Seattle Genetics و Millennium (زیرمجموعه دارویی Takeda Pharmacy) توسعه یافت و در آگوست سال 2011 توسط FDA ایالات متحده تأیید شد. آنتی بادی مونوکلونال کاپا IgG1 نوع Brentuximab. 2) مهارکننده میکروتوبول MMAE (مونومتیل اوریستاتین E). 3) مولکول پیوند دهنده شکاف پروتئاز از نوع مولکول مالیمیدوکاپرویل-والیل-سیترولینیل-P-aminobenzyloxycarbonyl (mc-val-cit-PABC). اتصال دهنده به صورت کووالانسی MMAE را با آنتی بادی های مونوکلونال از طریق باقیمانده های سیستئین ، و نسبت دارو به آنتی بادی DAR به طور متوسط ​​3 تا 5 جفت می کند. شبکه میکروتوبول ها ، که منجر به دستگیری چرخه سلولی و آپوپتوز می شود. این نشانه ها شامل لنفوم هوچکین&# 39 ، لنفوم سلول بزرگ آناپلاستیک سیستمیک ، لنفوم سلول گوشته و قارچ های میکوز است.

2) کادسیلا

Ado-trastuzumab emtansine (نام تجاری Kadcyla) توسط Genentech (زیرمجموعه Roche) ساخته شد و در فوریه 2013 توسط FDA ایالات متحده تأیید شد. 2) اتصال دهنده تیواتر ثابت MCC (4- [N-maleimidomethyl] سیکلوهگزان-1-کربوکسیلات)؛ 3) مهارکننده میکروتوبول DM1 از نوع مشتقات مایتانسان. مجموعه MCC-DM1 را emtansine می نامند. میانگین نسبت آنتی بادی دارویی DAR 3.5 است. emo-trastuzumab emtansine با مهار مسیر سیگنالینگ HER2 و تخریب شبکه میکروتوبول باعث بازداشت چرخه سلولی و آپوپتوز می شود. این نشانه سرطان متاستاتیک پستان است که از نظر HER2 مثبت است و حداقل تراستوزوماب و تاکسان را به تنهایی یا به صورت ترکیبی دریافت کرده است.

3) بسپونزا

Inotuzumab Ozogamicin (نام تجاری Besponsa) به طور مشترک توسط Pfizer و USB ساخته شد. در ژوئن سال 2017 توسط آژانس داروهای اروپایی (EMA) به تصویب رسید و در آگوست سال 2017 توسط FDA ایالات متحده تأیید شد. هدف CD22 است ، که از سه بخش تشکیل شده است: 1) آنتی بادی تک هسته ای نوترکیب IgG4 kappa IgG4 kappa Inotuzumab. 2) N- استیل-گاما کالکی آمیسین که می تواند باعث ایجاد DNA بین دو سلولی داخل سلول شود. 3) مولکول اتصال دهنده قابل جدا شدن اسید ناپایدار ، که یک میعانات تشکیل شده توسط 4- (4-استیل فننوکسی) -بوتانوئیک اسید (AcBut) و 3-متیل-3-مرکاپتوبا هیدرازید (همچنین به عنوان دی متیل هیدرازید شناخته می شود). مولکول پیوند دهنده بار N-استیل-γ-کالیشمیسین را به آنتی بادی مونوکلونال جفت می کند. متوسط ​​بار بار هر آنتی بادی مونوکلونال 6 و دامنه توزیع 2 تا 8 است. هنگامی که اینوتوزوماب اوزوگامیسین به آنتی ژن CD22 روی سلولهای B متصل شود ، درون سلولها درونی می شود و عامل سیتوتوکسیک برای از بین بردن سلول ها آزاد می شود. علائم این دارو درمانی برای درمان لوسمی لنفوبلاستیک حاد لنفوبلاستیک حاد سلول CD22 مثبت و عودکننده CD22 مثبت است که برای بیمارانی که حداقل یک مهارکننده تیروزین کیناز (TKI) دریافت کرده اند ، مناسب است. لوسمی لنفوبلاستیک حاد پیشرونده سلول (ALL) که کروموزوم فیلادلفیا مثبت هستند (Ph {} 26}).

2.3 داروهای ADC نسل سوم

کلید داروهای نسل سوم اتصال خاص سایت است ، که می تواند داروهای کونژوگه شده آنتی بادی با DAR روشن را تضمین کند. علاوه بر این ، بهینه سازی آنتی بادی ، پیوند دهنده ها و داروهای مولکول های کوچک می توانند اثر درمانی داروهای ADC را به میزان قابل توجهی بهبود بخشند. داروهای نماینده عبارتند از Polatuzumab vedotin، Enfortumab vedotin، Fam-trastuzumab deruxtecan. از طریق اتصال خاص داروهای مولکولهای کوچک به آنتی بادی های مونوکلونال ، تولید داروهای کونژوگه آنتی بادی با ارزش DAR از 2 یا 4 باعث افزایش سمیت دارو و آنتی بادی های مونوکلونال نامحدود ، بهبود قابل توجهی در ثبات داروها و فارماکوکینتیک فعالیت دارویی و فعالیت اتصال به سلول ها با سطح آنتی ژن پایین تر

1) پولیوی

Polatuzumab vedotin (نام تجاری ، Polivy) در ژوئن 2019 توسط FDA ایالات متحده تصویب شد. این در اصل توسط Genentech (زیرمجموعه Roche) و سیاتل ژنتیک به طور مشترک ساخته شد. بعداً ، داروسازی سینوچم (روش هولدینگ) مجوز تحقیق و توسعه داروی را دریافت کرد. هدف CD79b است که از سه بخش تشکیل شده است: 1) آنتی بادی مونوکلونال IgG1 kapppa انسانی IgG1 انسانی نوترکیب نوترکیب Polatuzumab که CD79b را هدف قرار می دهد. 2) mc-val-cit-PABC قابل جدا شدن (مالييديدوكاپرويل-واليل-سيترولينيل-پامينوبنزيلوكسيكربونيل) پيوند دهنده؛ 3) داروی مولکول کوچک MMAE (مونومتیل اوریستاتین E). آنتی بادی و MMAE به صورت کووالانسی از طریق Linker به سیستئین متصل شدند. میانگین DAR 4 3 4 It بود. این تصویب شده است که در ترکیب با bendamustine و rituximab برای درمان انتشار نسوز استفاده می شود. بیمار بالغ مبتلا به لنفوم سلول B.

2) پادسف

Enfortumab vedotin (نام تجاری ، Padcev) به طور مشترک توسط Agensys (زیرمجموعه Astellas) و سیاتل ژنتیک ساخته شد ، و در دسامبر سال 2019 برای فهرست بندی توسط FDA ایالات متحده تأیید شد. هدف NECTIN4 است ، وفوتین Enfortumab از سه بخش تشکیل شده است: 1) آنتی بادی مونوکلونال کامپوزیت IgG1 کاما کاملاً انسانی نوترکیب enfortumab. 2) مولکول قابل اتصال mc-val-cit-PABC Linker ، یعنی maleimidocaproyl-valyl-citrullinyl-p-aminobenzyloxycarbonyl؛ 3) داروی مولکول کوچک MMAE ، مونومتیل اوریستاتین E. MMAE از طریق Linker به سیستئین آنتی بادی مونوکلونال همراه می شود و میانگین نسبت دارو به آنتی بادی مونوکلونال DAR برابر 3.8 است: 1. این برای بیماران بزرگسال که قبلاً PD دریافت کرده اند همراه است. مهارکننده های 1 یا PD-L1 و شیمی درمانی حاوی پلاتین برای سرطان ادراری داخلی یا پیشرفته یا متاستاتیک.

3) تا کنون

Fam-trastuzumab deruxtecan (نام تجاری ، Enhertu) در دسامبر سال 2019 توسط FDA ایالات متحده تأیید شد و توسط Daiichi Sankyo توسعه یافت. Fam-trastuzumab deruxtecan یک داروی ضد انزوا ضد خون است که HER2 را هدف قرار می دهد و از سه قسمت تشکیل شده است: 1) IgG1 kappa نوترکیب انسانی نوترکیب نوترکیب ضد HER2 آنتی بادی مونوکلونال trastuzumab. 2) کاتترسین B تتراپپتید قابل جدا شدن GGFG مولکول نوع پیوند دهنده؛ 3) مشتقات کامپوتهسین با بار مهار توپوایزومراز I. میزان بار با سیستئین آنتی بادی مونوکلونال از طریق لینک دهنده همراه است ، با میانگین DAR 8. برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان پستان غیرقابل برگشت یا متاستاتیک HER2 مثبت که قبلاً حداقل دو روش ضد HER2 دریافت کرده اند تأیید شده است. .