Merck evobrutinib: اولین بازدارنده BTK برای کاهش نشانگرهای زیستی آسیب عصبی / التهاب!

غول داروسازی آلمان Merck (Merck KGaA) اخیراً داده ها را از آزمایش فاز دوم تصادفی کنترل شده با دارونما در هفتاد و سومین نشست سالانه آکادمی مغز و اعصاب آمریکا (AAN) در سال 2021 اعلام کرده است. آزمایش نشان داد که در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس (در MS) ، درمان evobrutinib خوراکی ، بسیار انتخابی مهارکننده BTK به طور قابل توجهی سطح زنجیره نور نور رشته های خون (NfL) را کاهش می دهد ، که یک نشانگر اصلی آسیب عصبی و التهاب است.

شایان ذکر است که evobrutinib اولین و تنها مهار کننده BTK است که ثابت شده نشانگرهای اصلی آسیب عصبی و التهاب را در بیماران MS کاهش می دهد. افزایش سطح NfL در خون با آسیب عصبی و التهاب همراه است و ممکن است آتروفی مغز و پیشرفت بیماری را در آینده پیش بینی کند.

پروفسور جنس کوهل ، مدیر مرکز مولتیپل اسکلروزیس در بیمارستان دانشگاه بازل ، سوئیس ، گفت: "خون NfL یک نشانگر زیستی است که می تواند فعالیت بیماری و پاسخ درمانی را کنترل کند. این ممکن است کمتر از سایر شاخصهای استاندارد بالینی برای بیماران MS سنگین و حساس باشد. این داده ها بینش کلیدی در مورد نقش احتمالی evobrutinib در تنظیم دوره بالینی بیماری ام اس را فراهم می کند ، و همچنین نشان می دهد که مهار BTK توسط evobrutinib می تواند آسیب بافتی مرتبط با ام اس را کاهش دهد."؛

در این آزمایش فاز II Evobrutinib با کنترل دارونما در بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس (RMS) ، یک تجزیه و تحلیل post-hoc 166 بیمار را با مقادیر NfL پایه و حداقل یک مقدار NfL پس از شروع بررسی کرد. داده ها نشان داد که در مقایسه با گروه دارونما ، گروه 75 میلی گرم evobrutinib (دو بار در روز) بیشترین کاهش نسبی در سطح NfL در هفته های 12 و 24 را داشته است. در حال حاضر ، رژیم دوز دو بار در روز با معادل قرار گرفتن در معرض BID 75 میلی گرم در پروژه فاز III ، که قصد دارد ثبت نام بیمار را در سال 2021 تکمیل کند ، ارزیابی می شود.

نتایج اصلی این مطالعه مرحله II در New England Journal of Medicine در سال 2019 منتشر شد. از آنجا که افزایش NfL مربوط به ناتوانی بالینی و آتروفی مغز MS است ، این نتایج همراه با داده های آزمایش بالینی قبلی است که کاهش را تایید می کند از ضایعات T1 Gd + و میزان عود سالانه (ARR) ، این فرضیه را که مهار BTK با اووبروتینیب نیز ممکن است بر سیستم عصبی مرکزی تأثیر بگذارد ، پشتیبانی می کند. جنبه های التهابی و پیشرونده MS در سیستم عصبی (CNS).

در گزارش شفاهی دیگری در نشست سالانه AAN ، سطح BTK و BTK (فسفریله) فعال (pBTK) در سلولهای B جدا شده از بیماران RMS مورد آزمایش قرار گرفت. نتایج بیشتر از اثر اووبروتینیب در آسیب شناسی CNS بیماران MS حمایت می کنند. pBTK در زیر مجموعه سلولهای B بیماران RMS بسیار بیان می شود ، از جمله سلولهای حافظه B بیان کننده T-bet و CXCR3. Evobrutinib مهاجرت سلول های B حافظه CXCR3+ از طریق تک لایه سلول اندوتلیال CNS انسان را کاهش می دهد ، پیشنهاد می کند که evobrutinib ممکن است بر فعالیت سلول های B بیماریزا تأثیر بگذارد و روند پیشرفت MS را تنظیم کند.

علاوه بر این ، یک تحلیل اکتشافی که در کنفرانس آنلاین triMS در تاریخ 27 مه اعلام خواهد شد ، رابطه بین توزیع evobrutinib در مایع مغزی نخاعی (CSF) بیماران RMS و غلظت پلاسما را ارزیابی کرد. نمونه های پلاسما و مایع مغزی نخاعی از یک گروه فرعی از بیماران MS تحت درمان با 75 میلی گرم BID در مطالعه افزودن برچسب باز فاز (OLE) جمع آوری شدند. ایوبروتینیب در مایع مغزی نخاعی کلیه بیماران شامل آنالیز تشخیص داده شد (9 نفر). غلظت مایع مغزی نخاعی در واقع همان غلظت پلاسما آزاد است. این نشان می دهد که علاوه بر مهار BTK در سلولهای محیطی ، evobrutinib ممکن است سلولهای B و سلولهای میلوئیدی را که بیان BTK در CNS را دارند نیز مهار کند ، که ممکن است بر پیشرفت بیماری MS تأثیر بگذارد.

دنی بار زوهر ، MD ، رئیس جهانی توسعه تجارت در Merck Healthcare ، گفت: "به طور کلی ، داده های بالینی و بالینی فعلی نشان می دهد که evobrutinib می تواند مکانیسم های MS را درگیر در فعالیت و پیشرفت بیماری کند. علاوه بر این ، سیستم عصبی مرکزی منتشر و ارائه شده است. از ویژگی های نفوذ سیستم و میزان اشغال BTK بسیار بالا ، این یافته ها بیشتر پتانسیل بزرگ ایوبوبروتینیب را در درمان بیماران مبتلا به مولتیپل اسکلروزیس تأیید می کنند."؛

ساختار شیمیایی evobrutinib (منبع تصویر: medchemexpress.cn)

مولتیپل اسکلروزیس (MS) یک بیماری التهابی مزمن در سیستم عصبی مرکزی و شایع ترین بیماری عصبی غیر آسیب زا و ناتوان کننده در جوانان است. تخمین زده می شود که تقریباً 2.8 میلیون نفر در سراسر جهان از بیماری ام اس رنج می برند. اگرچه علائم ممکن است متفاوت باشد ، اما رایج ترین علائم MS شامل تاری دید ، بی حسی یا گزگز در اندام ها و مشکلات قدرت و هماهنگی است. نوع عود ام اس شایع ترین است.

Evobrutinib (M2951) در حال حاضر در حال توسعه بالینی است تا بتواند پتانسیل خود را به عنوان درمانی برای مولتیپل اسکلروزیس (MS) بررسی کند. این دارو یک مهارکننده خوراکی و بسیار انتخابی تیروزین کیناز Bruton&# 39 (BTK) است. BTK نقش مهمی در ایجاد و عملکرد انواع سلولهای ایمنی از جمله لنفوسیتهای B و ماکروفاژها دارد.

Evobrutinib برای جلوگیری از پاسخهای اصلی سلولهای B ، مانند تکثیر ، انتشار آنتی بادی ها و سیتوکین ها ، بدون تأثیر مستقیم بر سلول های T طراحی شده است. اعتقاد بر این است که مهار BTK سلول های تولید کننده آنتی بادی را مهار می کند. مطالعات پیش بالینی نشان داده است که مهار BTK ممکن است بر روی برخی بیماری های خود ایمنی اثر درمانی داشته باشد. در حال حاضر ، پروژه توسعه بالینی مرحله III جهانی در حال ارزیابی اووبروتینیب برای درمان MS است. این پروژه شامل 2 مطالعه اساسی مرحله III ، EVOLUTION RMS 1 و 2. Evobrutinib در حال حاضر در مرحله پیشرفت بالینی است و توسط هیچ کشوری تایید نشده است.