درمان سرطان مولکولی: مسدود کردن جذب اسیدهای آمینه می تواند سلول های سرطانی را تا حد مرگ از گرسنگی بمیرد

یکی از نشانه های کلیدی سرطان، یعنی تغییر سوخت و ساز بدن، برای بیماری زا شدن سرطان و مقاومت در برابر درمان بسیار مهم است. متابولیسم قدرتمند گلوتامین یکی از فرایندهای سلولی است که پیشرفت تومور و پاسخ به درمان را در انواع تومورها از جمله ملانوم و سرطان پستان تنظیم می کند. در میان مکانیسم های زمینه ای افزایش سوخت و ساز گلوتامین در تومورها، جذب گلوتامین انتقال دهنده با میانجیگری گلوتامین افزایش می یابد که SLC1A5 (که با نام ASCT2 نیز شناخته می شود) اثر عمده ای را نشان می دهد.

بر این اساس پروفسور زیف آ رونای از مرکز سرطان موسسه کشف پزشکی سنفورد برنهام پربیس، تیمی را به انجام غربالگری مبتنی بر تصویر هدایت کرد تا مولکول های کوچکی را شناسایی کنند که می توانند از بومی سازی SLC1A5 به غشای پلاسما جلوگیری کنند بدون اینکه بر شکل سلول تأثیر بگذارد. 9 مولکول از 7000 مولکول کوچک به عنوان اقلام تطبیق انتخاب شدند که از این تعداد (IMD-0354) واجد شرایط ارزیابی عملکردی دقیق تر بودند. نتایج پژوهش به صورت آنلاین در "درمان سرطان مولکولی" با عنوان "شناسایی و شخصیت پردازی IMD-0354 به عنوان یک مهارکننده پروتئین حامل گلوتامین در ملانوم" منتشر شد.

محققان دریافتند که IMD-0354 یک مهارکننده موثر جذب گلوتامین است که می تواند به سطح گلوتامین پایین داخل سلولی پایدار دست یابد. در همان زمان به عنوان مهار جذب گلوتامین، IMD-0354 تشدید mTOR سیگنالینگ، مهار رشد 2D و 3D سلول های ملانوم، و القای دستگیری چرخه سلول، اتوفاگی و آپوپتوز. در مقایسه با سلول های ترجمه نشده، اثر معنی دار IMD-0354 در سلول های مختلف مشتق از تومور مشاهده شد.

تجزیه و تحلیل RNAseq بیشتر تایید کرد که پاسخ پروتئین آشکار شده، چرخه سلولی و مسیرهای آسیب DNA تحت تاثیر IMD-0354 قرار گرفت. ترکیب IMD-0354 و مهارکننده GLS1 یا LDHA می تواند مرگ سلول های ملانوم را افزایش دهد. در vivo، IMD-0354 رشد ملانوم را در یک مدل زنوگرافت مهار کرد.

به طور خلاصه، تیم تحقیقاتی یک کاندیدای کوچک داروی مولکول به نام IMD-0354 را شناسایی کردند که جذب سلول های سرطانی گلوتامین را با هدف قرار دادن انتقال دهنده گلوتامین SLC1A5 مهار می کند و منابع مهم انرژی سلول های سرطانی را مسدود می کند. بنابراین برای کاهش سرعت رشد سلول های سرطانی. بنابراین انتظار می رود از IMD-0354 برای درمان بسیاری از انواع مختلف سرطان استفاده شود.