قرص های مرکب relugolix گیرنده GnRH شفاهی: به طور قابل توجهی باعث بهبود یائسگی و درد می شود!

فایزر و علوم میوانت به تازگی اعلام کردند که دو مطالعه فاز 3 قرص های مرکب رولوگلیوکس را ارزیابی خواهند کرد (رولوگلیوکس 40 میلی گرم، استرادیول 1.0 میلی گرم، نورتیندرون استات 0.5 میلی گرم) یک بار در روز در درمان فیبروئید رحم زن (آزادی 1، آزادی) 2) نتایج در مجله پزشکی نیوانگلند (NEJM) منتشر شد. همان طور که قبلاً اشاره شد، این دو مطالعه به نقطه پایانی اولیه نرخ بهبودی از دست دادن قاعدگی رسیدند و در عین حال به ۶ نقطه از ۷ نقطه پایانی ثانویه کلیدی رسیدند. قرص های مرکب رلیوگلیوکس نیز تراکم استخوان را قابل مقایسه با دارونما حفظ کردند که ۲۴ هفته بود. بخشی از ایمنی در داخل به خوبی تحمل شده است.

دو علامت شایع فیبروئید رحم عبارتند از: منورهاگی (HMB) و درد. قرص های مرکب Relugolix روزی یک بار به صورت دهانه ای گرفته می شوند و در حال حاضر توسط سازمان های نظارتی آمریکا و اروپا برای درمان علائم متوسط تا شدید مربوط به فیبروئیدهای رحم در زنان در دست بررسی هستند. در ایالات متحده، تاریخ هدف قانون هزینه مصرف کننده داروهای تجویزی (PDUFA) ۱ ژوئن ۲۰۲۱ است. در صورت تصویب، قرص های مرکب رلیوگلیوکس یک برنامه درمانی یک روزه برای زنان مبتلا به فیبروئید رحم فراهم خواهند کرد.

پروژه فاز III LIBERTY فیبروئیدهای رحم شامل 2 کراس کانتری، تکرار مطالعات بالینی فاز سوم کلیدی (آزادی 1، آزادی 2) است. بیماران زن مبتلا به فیبروئید رحمی مبتلا به منورهاگی ثبت نام کردند و قرص های مرکب رلیوگلیوکس به مدت 24 هفته درمان مورد ارزیابی قرار گرفت. بیماران واجد شرایطی که 2 مطالعه را به پایان رسانده اند، این فرصت را دارند که در یک مطالعه تمدید درمان مثبت گنجانده شوند. در مطالعه پسوند، همه بیماران 28 هفته درمان قرص های مرکب رلیوگلیوکس دریافت می کنند، به این دلیل که کل دوره درمان 52 هفته است. هدف ارزیابی طولانی مدت ایمنی و اثربخشی درمان است. پس از پایان دوره درمان کل 52 هفته ای، بیماران واجد شرایط می توانند شرکت در دومین مطالعه ترک تصادفی 52 هفته ای را انتخاب کنند که هدف آن ارائه داده های ایمنی و اثربخشی 2 ساله قرص های مرکب رلوکولیکسی و ارزیابی ضرورت درمان نگهداری است. در تمام مطالعات، پاسخ درمانی به این صورت تعریف شد: با روش هموگلوبین قلیایی اندازه گیری شد، در طول 35 روز آخر درمان، کاهش خون قاعدگی 80 میلی لیتر از پایه و کاهش ≥50 درصدی از پایه بود.

نتایج نشان داد که هر دو مطالعه لیبرتی 1 و لیبرتی 2 به نقطه پایانی اولیه رسیدند (05/0p<0.0001): (1)="" in="" the="" 24th="" week="" of="" treatment,="" 73.4%="" and="" 71.2%="" of="" the="" patients="" who="" received="" relugolix="" compound="" tablets="" met="" the="" response="" standard,="" and="" received="" comfort="" 18.9%="" and="" 14.7%="" (both=""><0.001) of="" patients="" treated="" with="" drug="" therapy;="" (2)="" on="" average,="" in="" the="" two="" studies,="" the="" menstrual="" blood="" loss="" of="" patients="" treated="" with="" relugolix="" compound="" tablets="" decreased="" by="" an="" average="" of="" 84.3%="" compared="" with="" the="" baseline="" level="" (p=""><>

در 2 مطالعه، 6 نقطه از 7 نقطه پایانی ثانویه کلیدی اندازه گیری شده در هفته 24 به اهمیت آماری رسیدند، از جمله: کاهش متوسط از دست دادن خون قاعدگی، آمینورا، کاهش درد در زنان مبتلا به درد پایه، خونریزی و مقیاس ناراحتی لگن نمرات بهبود یافته، کاهش حجم رحم (همه 001/0p<0.001 compared="" with="" placebo),="" and="" improved="" anemia="" in="" women="" with="" anemia="" at="" baseline="" (all=""><0.05 compared="" with="" placebo).="" in="" addition,="" among="" about="" 50%="" of="" women="" with="" moderate="" to="" severe="" pain="" at="" the="" baseline="" examination,="" women="" who="" received="" relugolix="" compound="" tablets="" reported="" mild="" to="" no="" pain="" during="" the="" last="" 35="" days="" of="" treatment.="" the="" proportion="" of="" women="" who="" reported="" mild="" to="" no="" pain="" during="" the="" last="" 35="" days="" of="" treatment="" was="" significantly="" higher="" than="" that="" of="" the="" placebo="" group="" (2="" items).="" research:="" 43%="" vs="" 10%,="" 47%="" vs="" 17%),="" respectively=""><0.001). in="" both="" studies,="" the="" seventh="" key="" secondary="" endpoint="" of="" reducing="" fibroids="" volume="" was="" not="">

داده ها همچنین نشان داد که در پایان دو مطالعه، تغییرات تراکم معدنی استخوان گروه رلیوگلیوکس و گروه دارونما قابل مقایسه بودند؛ با توجه به دو انرژی اشعه ایکس absorptiometry (DXA) ارزیابی، 24 هفته درمان، گروه relugolix و گروه دارونما توزیع تغییرات در تراکم استخوان (از جمله پرت) مشابه است. کل بروز حوادث نامطلوب در گروه های رلیوگلیوکس و دارونما نیز قابل مقایسه است (به ترتیب 62 درصد در مقابل 66 درصد، 60 درصد در مقابل 59 درصد) شامل گرگرفتگی (به ترتیب 11 درصد در مقابل 8 درصد، 6 درصد در مقابل 4 درصد) است. در این دو مطالعه هیچ بارداری در گروه رلیوگلیوکس رخ نداد.

مطالعه برچسب باز نیز به نقطه پایانی اولیه رسید: پس از یک سال درمان، میزان پاسخ در گروه رلیوگلیوکس 7/87 درصد بود که دوام پاسخ مشاهده شده در LIBERTY 1 و LIBERTY 2 را نشان می داد. علاوه بر این، کاهش خون قاعدگی بیماران زن در مقایسه با سطح پایه به طور متوسط 9/89 درصد کاهش یافت. DXA هر سه ماه یک بار ارزیابی می شود، و تغییرات تراکم استخوان در طول دوره درمان یک ساله با مطالعات LIBERTY 1 و LIBERTY 2 همخوانی دارد. در میان بیماران زن که relugolix به مدت یک سال دریافت کردند، نرخ گزارش رویداد نامطلوب بیش از 10٪، و تنها نرخ گزارش رویداد نامطلوب بیش از گروه دارونما پس از 6 ماه سرازیر شد.

در دسامبر ۲۰۲۰ فایزر و میوانت ساینسز به توافق همکاری ۴٫۲ میلیارد دلاری برای توسعه و تجاری سازی رولوگلیوکس در ایالات متحده و کانادا برای زمینه انکولوژی و سلامت زنان رسیدند. فایزر همچنین حق انحصاری تجاری سازی relugolix برای انکولوژی خارج از ایالات متحده و کانادا (به استثنای برخی کشورهای آسیایی) را به دست خواهد آورد.

رلوگلیوکس یک آنتاگونیست گیرنده آزادکننده گنادوتروپین دهانه ای (GnRH) است که تولید تستوسترون در بیضه ها را مهار می کند، هورمونی که رشد سلول های سرطانی پروستات را تحریک می کند. علاوه بر این، relugolix همچنین می تواند تولید استردیول تخمدان را با مسدود کردن گیرنده های GnRH در غده هیپوفیز کاهش دهد. این هورمون شناخته شده است برای تحریک رشد فیبروئید رحم و اندومتریوز.

relugolix توسط Takeda توسعه داده شد، و Myovant Sciences (شرکتی که توسط Roivant و Takeda تشکیل شد) مجوز انحصاری جهانی را در ژوئن ۲۰۱۶ به جز ژاپن و دیگر کشورهای آسیایی به دست آورد. در ژاپن رلوگلیوکس در ژانویه ۲۰۱۹ تأیید شد و با نام تجاری رلومینا به بازار عرضه شد تا علائم زیر ناشی از فیبروئیدهای رحمی را بهبود بخشد: منوراگیا، درد شکمی پایین تر، کمر درد و کم خونی.

در حال حاضر، میوانت در حال توسعه قرص های رولوگلیکسی شفاهی (120mg) یک بار در روز برای درمان سرطان پروستات پیشرفته است. در ۱۸ دسامبر ۲۰۲۰، Orgovyx (قرص های relugolix، ۱۲۰mg) توسط FDA آمریکا برای درمان بیماران بالغ مبتلا به سرطان پروستات پیشرفته تأیید شد.

شایان ذکر است که Orgovyx اولین و تنها آنتاگونیست گیرنده GnRH شفاهی مورد تایید FDA آمریکا برای درمان سرطان پروستات پیشرفته است. این دارو از طریق فرایند بررسی اولویت تأیید شد. در مطالعه فاز 3 HERO، درمان رلوگلیوکس دارای نرخ بهبودی 96.7 درصد بود که به طور قابل توجهی بهتر از استات لئوپولید (88.8 درصد) بود، در حالی که خطر حوادث نامطلوب عمده قلبی عروقی (MACE) را 54 درصد کاهش می داد.

علاوه بر این، میوانت همچنین در حال توسعه قرص های ترکیبی رولوگلیوکس دهانه ای (relugolix 40mg، استرادیول 1.0mg، نورتیندرون استات 0.5mg) یک بار در روز برای درمان فیبروئید رحم زن و اندومتریوز است. در حال حاضر قرص های مرکب رلیوگلیوکس برای درمان فیبروئیدهای رحمی زن توسط FDA آمریکا در دست بررسی هستند. تاریخ هدف عمل ۱ ژوئن ۲۰۲۱ است. انتظار می رود قرص های مرکب رلیوگلیوکس برای درمان سرطان اندومتریال در نیمه اول سال ۲۰۲۱ یک داروی جدید به FDA آمریکا ارائه دهند.