Lorbrena (lorlatinib) مهار کننده های ALK نسل سوم Pfizer وارد بررسی آنکولوژی در زمان واقعی FDA آمریکا می شود!

Pfizer اخیراً اعلام کرده است که سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) یک برنامه دارویی جدید مکمل (sNDA) برای داروی ضد سرطان هدفمند Lorbrena (لورلاتینیب) برای درمان خط اول بیماران لنفوم کیناز آناپلاستیک (ALK) مثبت با بیماران غیرمتاستاتیک پذیرفته است. سرطان ریه سلول کوچک (NSCLC). در حال حاضر ، sNDA توسط FDA تحت پروژه آزمایشی بررسی آنکولوژی در زمان واقعی (RTOR) در حال بررسی است و تاریخ هدف قانون استفاده از داروی تجویز شده (PDUFA) آوریل 2021 است.

Lorbrena یک بازدارنده ALK نسل سوم است ، که به طور خاص برای مهار متداول ترین جهش های توموری که مقاومت در برابر داروهای فعلی را ایجاد می کنند و برای حل متاستازهای مغزی ایجاد شده است. در بیماران مبتلا به سرطان ریه با ALK مثبت ، تا 40٪ متاستاز مغزی دارند.

sNDA براساس داده های حاصل از مطالعه کلیدی فاز 3 CROWN ساخته شده است. این یک مطالعه سر به سر است که اثر و ایمنی دو داروی ضد سرطان با هدف ALK ، Lorbrena و Xalkori (crizotinib ، crizotinib) را در خط اول درمان ALK + پیشرفته ارزیابی کرده است. داده ها نشان می دهد که در مقایسه با Xalkori ، درمان Lorbrena به میزان قابل توجهی 72٪ خطر پیشرفت بیماری یا مرگ را کاهش می دهد (HR=0.28 ، p< ؛ 0.001) ، و میزان بهبودی داخل جمجمه به طور قابل توجهی بهبود می یابد (نرخ بهبود هدف ORR: 82٪ در مقابل 23٪ ؛ میزان بهبودی کامل CR: 71٪ در مقابل 8٪).

داروهای بیومارکر پیش آگهی بیماران مبتلا به NSCLC ALK مثبت را بهبود بخشیده اند ، اما هنوز هم برای به تأخیر انداختن پیشرفت بیماری به درمان های ابتکاری نیاز است. نتایج مطالعه CROWN نشان می دهد که Lorbrena می تواند به گزینه درمانی خط اول برای تغییر عملکرد بالینی NSCLC ALK مثبت تبدیل شود. داده های مربوطه در برترین مجله بین المللی پزشکی&به چاپ رسیده است ؛ New England Journal of Medicine GG؛ (NEJM) مراجعه کنید به: Lorlatinib یا Crizotinib خط اول در سرطان پیشرفته ریه ALK-Positive.

سرطان ریه شماره یک علت مرگ و میر ناشی از سرطان در سراسر جهان است. NSCLC تقریباً 80-85٪ سرطان های ریه را تشکیل می دهد. تومورهای ALK مثبت حدود 3-5٪ موارد NSCLC را تشکیل می دهند. قبل از شروع درمان های هدفمند و ایمونوتراپی ، میزان بقای 5 ساله برای بیماران با NSCLC پیشرفته فقط 5٪ بود.

Xalkori اولین داروی هدفمند ALK در جهان&# 39 است که توسط Pfizer راه اندازی شده است. این دارو اولین نسل از مهارکننده تیروزین کیناز لنفوم کیناز آناپلاستیک (ALK) (TKI) است. از زمان راه اندازی آن در سال 2011 ، مرحله پیشرفت را بسیار تغییر داده است. درمان بالینی بیماران ALK + NSCLC.

Lorbrena نسل سوم ALK-TKI است که توسط FDA آمریکا در نوامبر 2018 برای درمان بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک ALK مثبت تأیید شد ، به طور خاص: (1) دریافت Xalkori و حداقل یک ALK بازدارنده ALK مهارکننده (2) نسل دوم بازدارنده ALK الکتینیب (نام تجاری: Alecensa ، Novartis) یا گوارشی (نام تجاری: Zykadia ، Roche Pharmaceuticals) درمان خط اول بیماری متاستاتیک بیماران.

بر اساس میزان بهبودی تومور و مدت زمان بهبودی ، لوربنا تصویب سریع FDA را برای موارد فوق به دست آورد. مطالعه CROWN یک مطالعه تأییدی مرحله III است که برای تبدیل تأیید تسریع شده به تأیید کامل طراحی شده است. بر اساس نتایج مثبت مطالعه CROWN ، این داده ها تحت پروژه آزمایشی FDA Real Time Oncology Review (RTOR) بررسی می شوند و برای حمایت از تأیید کامل و درخواست تأیید Lorbrena&# 39 با سایر نهادهای نظارتی به اشتراک گذاشته می شوند. درمان خط اول. موارد مصرف: یو بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک ALK مثبت را درمان می کند که قبلاً درمانی دریافت نکرده اند.

Chris Boshoff ، MD ، مدیر ارشد توسعه ، انکولوژی ، توسعه جهانی محصولات Pfizer ، گفت:" ؛ FDA ایالات متحده تصمیم گرفته است Lorbrena sNDA را تحت فرآیند بررسی نوآوری ارزیابی کند. هدف تسریع در راه اندازی داروهای بالقوه قابل تغییر در زندگی است. این تصمیم داده های مطالعه CROWN را برجسته می کند: اهمیت Lorbrena و تأثیر بالقوه Lorbrena به عنوان اولین خط درمانی برای بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک پیشرفته ALK مثبت. ما مشتاقانه منتظر همکاری با FDA هستیم تا در اسرع وقت این روش درمانی را در اختیار بیماران قرار دهیم."؛

CROWN یک آزمایش فاز 3 آزمایشی جهانی ، تصادفی ، دارای برچسب باز ، موازی ، دو بازو است که 296 بیمار مبتلا به NSCLC پیشرفته ALK مثبت را که قبلاً تحت درمان قرار نگرفته بودند ، ثبت نام کرد. در مطالعه ، این بیماران به طور تصادفی با نسبت 1: 1 برای دریافت تک درمانی Lorbrena (149=n) یا مونوتراپی Xalkori (147=n) اختصاص داده شدند. نقطه نهایی اولیه بقا بدون پیشرفت (PFS) بر اساس ارزیابی مركز مستقل نابینا (BICR) است. نقاط انتهایی ثانویه شامل PFS ، بقای کلی (OS) ، میزان پاسخ هدف (ORR) ، ORR داخل جمجمه و ایمنی بر اساس ارزیابی محقق است.

نتایج نشان داد که در تجزیه و تحلیل موقت از پیش تعیین شده ، این مطالعه به نقطه نهایی اولیه رسیده است: با توجه به نتایج ارزیابی BICR ، در مقایسه با Xalkori (crizotinib) ، درمان Lorbrena از نظر آماری قابل توجه و از نظر بالینی قابل توجهی در PFS بهبود یافته است (HR=0.28؛ 95٪ CI: 0.19-0.41؛ p<؛ 0.001) ، که برابر است با کاهش خطر پیشرفت بیماری یا مرگ تا 72٪.

از نظر نقاط انتهایی ثانویه ، داده های سیستم عامل در زمان تجزیه و تحلیل موقت هنوز بالغ نبوده اند. از نظر ORR ، گروه Lorbrena 76٪ (95٪ CI: 68-83) و گروه Xalkori 58٪ (95٪ CI: 49-66) بودند. علاوه بر این ، در مقایسه با Xalkori ، Lorbrena فعالیت داخل جمجمه ای افزایش یافته را نشان داد: 96٪ (95٪ CI: 91-98) از بیماران گروه Lorbrena در 12 ماه هیچ پیشرفت سیستم عصبی مرکزی (CNS) نداشتند ، در مقایسه با 60 در گروه Xalkori ٪ (95٪ CI: 0.49-0.69). در بیماران مبتلا به متاستاز مغزی (30 نفر) ، ORR داخل جمجمه در گروه لوربنا 82٪ (95٪ CI: 0.57-0.96؛ n=14) و گروه Xalkori 23٪ (95٪ CI: 0.05-0.54) بود. ، n=3) میزان پاسخ کامل داخل جمجمه (CRR) به ترتیب 71٪ و 8٪ بود.

در این مطالعه ، عوارض جانبی (AE) که در بیش از 20٪ بیماران گروه Lorbrena رخ داده است ، شامل هایپرکلسترولمی (70٪) ، هیپرتری گلایسیریدمی (64٪) ، ادم (55٪) و افزایش وزن (38٪) ، نوروپاتی محیطی (34٪) ، عملکرد شناختی (21٪) و اسهال (21٪). 72٪ از گروه Lorbrena و 56٪ از گروه Xalkori دارای عوارض جانبی درجه 3 یا 4 بودند. شایعترین عوارض جانبی درجه 3 یا 4 در گروه لوربنا هیپرتری گلیسیریدمی (20٪) ، افزایش وزن (17٪) ، هایپرکلسترولمی (16٪) و فشار خون بالا (10٪) بود. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی در 7٪ بیماران گروه Lorbrena و 9٪ گروه Xalkori رخ داده است.