Skysona: اولین ژن درمانی برای درمان لوکودیستروفی آدرنال مغزی (CALD)! --- 2/2

Skysona یک ژن درمانی یک بار است که از ناقل لنتی ویروسی Lenti-D (LVV) برای انتقال in vitro استفاده می کند و یک کپی کاربردی از ژن ABCD1 را به سلول های بنیادی خونساز (GSC) #39 بیمار (HSC) بیمار اضافه می کند. افزودن ژن عملکردی ABCD1 می تواند پروتئین ALD (ALDP) را در بدن بیمار ایجاد کند ، که اعتقاد بر این است که به تجزیه VLCFA کمک می کند. انتظار می رود بیان ALDP و نقش Skysona تا آخر عمر باقی بماند. هدف از درمان Skysona جلوگیری از پیشرفت CALD ، در نتیجه حفظ عملکرد اعصاب تا حد امکان ، از جمله حفظ عملکرد حرکتی و مهارتهای ارتباطی است. نکته مهم این است که با درمان Skysona ، نیازی به دریافت HSC اهدا کننده از شخص دیگر نیست.

پیش از این ، تنها گزینه درمانی موجود برای بیماران CALD ، پیوند سلول های بنیادی از اهداکنندگان بود ، به نام پیوند سلول های بنیادی خون ساز آلوژنیک (allo-HSCT) ، که با عوارض بالقوه جدی و مرگ و میر همراه بود ، در صورتی که هیچ اهدا کننده خواهر و برادر (MSD) وجود نداشت. ) بیماران در معرض خطر بیشتری هستند. تخمین زده می شود که بیش از 80 درصد از بیماران مبتلا به CALD تشخیص MSD ندارند.

روند درمان Skysona

اتحادیه اروپا Skysona را بر اساس داده های کارآیی و ایمنی مطالعه مرحله 2/3 Starbeam (ALD-02) تأیید کرد. علاوه بر این ، مطالعه فاز 3 ALD-104 (N=19) در حال انجام است. همه بیمارانی که مطالعه ALD-102 را تکمیل کرده اند و کسانی که مطالعه ALD-104 را تکمیل کرده اند ، ملزم به شرکت در مطالعه پیگیری طولانی مدت (LTF-304) هستند.

نقطه پایانی اصلی اثربخشی مطالعه کلیدی ALD-102 بقاء 2 سال پس از درمان بدون هیچ یک از 6 اختلال اصلی (MFD) ، عدم دریافت پیوند سلول های بنیادی خونساز (allo-HSCT) یا نسبت بیمارانی است که تحت درمان قرار گرفته اند. سلولهای نجات را بازگردانده و طی 2 سال پیگیری خود را از دست ندادند. شش MFD از ناتوانی های جدی هستند که معمولاً در CALD یافت می شوند و عمیق ترین تأثیر را بر توانایی زندگی مستقل بیمار دارند (از دست دادن ارتباط ، نابینایی قشری ، نیاز به تغذیه معده ، بی اختیاری عمومی ، وابستگی به ویلچر) ، و از دست دادن کامل تحرک خودمختار.

تا اکتبر 2020 ، 32 بیمار در مطالعه ALD-102 تحت درمان Skysona قرار گرفته اند و 30 نفر از آنها را می توان در 24 ماه پیگیری ارزیابی کرد. از تاریخ قطع داده ها ، 90 ((30/27) از بیماران در ماه 24 به نقطه پایان بقاء بدون MFD رسیدند. همانطور که قبلاً ذکر شد ، دو بیمار بر اساس قضاوت محقق [39] GG از مطالعه کناره گیری کردند ، و یک بیمار در اوایل مطالعه پیشرفت سریع بیماری را تجربه کرد ، که منجر به بیماری ام اس و مرگ بعدی شد.

در مطالعه ALD-102 ، 26 نفر از 28 بیمار قابل ارزیابی دارای نمره عملکرد عصبی (NFS) 1 تا 24 ماه بودند. در بین آنها ، 24 بیمار هیچ تغییری در NFS نداشتند ، که نشان می دهد عملکرد عصبی اکثر بیماران حفظ می شود. تمام بیمارانی که مطالعه ALD-102 را تکمیل کردند در پیگیری طولانی مدت مطالعه LTF-304 شرکت کردند.

Skysona تأثیر ماندگاری بر بقای بدون MFD نشان داد. اکثر بیماران (26/27 ، 96.3٪) که در مطالعه LTF-304 شرکت کردند هنوز زنده بودند و در آخرین پیگیری عاری از MFD باقی ماندند. میانگین زمان پیگیری 3.2 سال (38.6 ماه ؛ حداقل: 13.4 ماه ؛ حداکثر: 82.7 ماه) بود. چهارده بیمار حداقل برای سال پنجم پیگیری شدند. یک بیمار که وارد مطالعه LTF-304 شده بود از پیگیری بیشتر خودداری کرد.

در این مطالعه ، ایمنی/تحمل گزینه های درمانی (شامل بسیج/جمع آوری تک سلولی ، تهویه و تزریق Skysona) عمدتاً منعکس کننده اثرات شناخته شده از بسیج/آفرزیس و تهویه است. عوارض جانبی Skysona مشاهده شده در آزمایشات بالینی شامل سیستیت ویروسی ، پانسیتوپنی و استفراغ است.

در مطالعات بالینی (ALD-102/LTF-304 و ALD-104) در 51 بیمار تحت درمان Skysona ، هیچ بیماری پیوند در مقابل میزبان (GVHD) ، شکست یا رد پیوند و مرگ ناشی از پیوند گزارش نشد (TRM) ، تکرار لنتی ویروس فعال. گسترش کلونال که منجر به شبیه سازی شد در بیماران تحت درمان با Skysona یافت شد. اگرچه هیچ گزارشی از جهش های درون دار ناشی از حامل لنتی ویروسی که باعث ایجاد تومور می شوند ، از جمله میلودیسپلازی ، لوسمی یا لنفوم مرتبط با اسکایسون ، گزارش نشده است ، اما هنوز خطر نظری تومورهای بدخیم بعد از درمان با اسکیسونا وجود دارد.