موفقیت بالینی فاز 3 Takeda maribavir: تعریف مجدد درمان عفونت / بیماری CMV در گیرندگان پیوند!

داروسازی تاكدا (تاكدا) به تازگی نتایج تجزیه و تحلیل زیرگروه آزمایش فاز 3 TAK-620-303 (SOLSTICE ، NCT02931539) را در چهل و هفتمین اجلاس سالانه انجمن اروپایی پیوند خون و مغز استخوان (EBMT) اعلام كرد. نتایج اعلام شده در فوریه سال جاری نشان داد که ماری باویر در مقایسه با درمان ضد ویروسی معمولی (IAT) از اثربخشی بالاتری برخوردار است و به نقاط نهایی اولیه و اصلی مطالعه می رسد. علاوه بر این ، ماری باویر در مقایسه با درمان های معمول ضد ویروسی ، سمیت مربوط به درمان کمتر است. داده های جدید منتشر شده در این جلسه از نتایج کارایی در کل جمعیت تصادفی پشتیبانی می کند.

CMV یک ویروس DNA از زیرخانواده ویروس هرپس β است ، با درجه بالایی از ویژگی گونه. انسان تنها میزبان ویروس سیتومگال انسانی (HCMV) است. CMV یک ویروس رایج است که می تواند افراد را در هر سنی آلوده کند. در سن 40 سالگی ، بیش از نیمی از بزرگسالان به CMV آلوده شده اند و بیشتر آنها هیچ علائم و نشانه ای ندارند. با این حال ، در افرادی که ایمنی ضعیفی دارند (از جمله گیرندگان پیوند اعضا یا سلول های بنیادی) ، عفونت CMV یک عارضه بالینی جدی است که می تواند منجر به بیماری تهاجمی بافتی و در نهایت کشنده شود. از درمان های ضد ویروسی موجود می توان برای درمان CMV استفاده کرد ، اما این درمان ها به دلیل عوارض جانبی و / یا مقاومت دارویی ممکن است در کاربرد محدود باشد.

ماری باویر یک ترکیب ضد سیتومگالوویروسی (CMV) از راه خوراکی است. در حال حاضر این تنها مورد در مرحله 3 بالینی است که در پیوند اعضای جامد (SOT) یا پیوند سلولهای خونساز (HCT) برای درمان داروهای ضد ویروس پس از پیوند برای بیماران مبتلا به عفونت CMV / بیماری استفاده می شود. در چین ، ماری باویر مجوز تلویحی آزمایشات بالینی را در آوریل 2020 به دست آورد و علائم توسعه آن عبارتند از: برای درمان عفونت یا بیماری ویروس سیتومگالو (CMV).

ماری باویر تنها داروی ضد ویروسی CMV است که پروتئین کیناز UL97 و بستر طبیعی آن را هدف قرار داده و آن را مهار می کند. مدیریت فعلی CMV مربوط به معاملات دشوار است ، از جمله مدیریت سمیت و پاکسازی ویرمی. در صورت تأیید ، ماری باویر امکان تعریف مجدد درمان CMV نسوز پس از پیوند ، بدون در نظر گرفتن مقاومت را دارد.

مطالعه TAK-620-303 در گیرندگان پیوند مقاوم به درمان ، با یا بدون مقاومت دارویی (R / R) سیتومگالوویروس (CMV) عفونت / بیماری انجام می شود و داروی ضد ویروس TAK-620 (ماریباویر) تحت مطالعه خواهد بود. ) با داروهای ضد ویروسی معمولی (درمان مشخص شده توسط محقق [IAT] ، ترکیبی از یک یا چند داروی زیر مقایسه شد: گانسیکلوویر ، والگانسیکلوویر ، فوسکارنت ، سیدوفوویر). نقطه نهایی اولیه مطالعه میزان ترخیص کالا از گمرک ویرمیای CMV است که در هفته 8 درمان (در پایان دوره درمان) تأیید شده است و نقطه پایانی ثانویه اصلی ، میزان ترخیص کالا از گمرک CMV و کنترل علائم تا هفته شانزدهم است.

داده های منتشر شده در این نشست نشان داد که در میان گیرندگان پیوند که در معاینه پایه ثابت شده است که عفونت CMV مقاوم به ژنوتیپ هستند ، نسبت بیمارانی که در هفته هشتم مطالعه (در پایان درمان دوره درمان) ، گروه درمانی ماریباویر (62.8٪ ، 76/121) بیش از 3 برابر گروه درمان IAT بود (20.3٪ ، 14/69) (اختلاف تنظیم شده [95٪ CI]: 44.1٪ [31.3 ، 56.9]).

نتایج مطالعه از کل جامعه آزمایشی نشان داد که ماریباویر از نظر میزان ترشح ویرمی در CMV در هفته 8 مطالعه نسبت به درمان ضد ویروسی معمولی برتر است. به طور خاص: در هفته هشتم مطالعه ، در میان گیرندگان پیوند که درمان ضد ویروسی ، با یا بدون مقاومت دارویی (R / R) ، بیماری CMV / عفونت دریافت کرده اند ، نسبت بیمارانی که به ترخیص کالا از ویروس CMV تایید شده رسیده اند ، گروه درمانی ماریباویر (55.7٪ ، n=131/235) بیش از دو برابر گروه درمان معمول بود (23.9٪ ، n=28/117) (اختلاف تنظیم شده [95٪ CI]: 32.8٪ [22.8-42.7] ؛ p< ؛ 0.001 )

در این مطالعه ، گیرندگان پیوند تحت درمان با ماریباویر شیوع کمتری از سمیت مربوط به درمان را نشان دادند ، که در درمان ضد ویروسی معمولی رایج است. به طور خاص ، گیرندگان پیوند تحت درمان با ماریباویر در مقایسه با گیرندگان پیوند تحت درمان با والگانسیکلوویر / گانسیکلوویر (1.7٪ [4/234] در مقابل 25٪ [14/56]) ، در مقایسه با گیرندگان پیوند تحت درمان با فوسکارنت ، شیوع کمتری در رابطه با درمان نوتروپنی داشتند. ، میزان بروز آسیب حاد کلیوی مربوط به درمان کمتر است (1.7٪ [4/234] در مقابل 19.1 [47/9]). بروز عوارض جانبی (TEAE) در طی هر سطح از درمان در گروه ماریباویر و گروه درمان معمولی به ترتیب 97.4٪ (228/234) و 91.4٪ (106/116) بود. شایعترین TEAE ها در گروه ماری باویر ، دیسژوزیا (35.9٪ ، 84/234) ، حالت تهوع (8.5٪ ، 20/234) و استفراغ (7.7٪) بودند. بروز TEAE در گروه ماری باویر و گروه درمانی مرسوم که منجر به قطع داروی مورد مطالعه شد به ترتیب 13.2٪ (31/234) و 31.9٪ (37/116) بود. 2 مورد مرگ ناشی از TEAE های جدی مرتبط با درمان وجود داشت (1 مورد در هر گروه درمانی).

دکتر رافائل دوارته از بیمارستان دانشگاه Puerro در مادرید گفت: "درمان گیرندگان پیوند با عفونت سیتومگالوویروس که در برابر درمان های ضد ویروسی سنتی مقاوم هستند ، سخت ترین درمان است. گزینه های درمانی فعلی بسیار محدود هستند. تعادل دقیق بین ترخیص کالا از گمرک و مدیریت عوارض جانبی. ما معتقدیم این داده ها از این جهت مهم هستند که بر اساس نتایج اعلام شده قبلی که از پتانسیل ماری باویر پشتیبانی می کنند ، بنا شده اند. در صورت تأیید ، ماری باویر باعث تغییر مدیریت سیتومگالوویروس در این بیماران می شود."؛

سیتومگالوویروس (CMV) یک ویروس بتا هرپس است که معمولاً انسان را آلوده می کند. 40٪ -100٪ از جمعیت بزرگسال شواهد سرولوژیکی از عفونت قبلی دارند. با این حال ، افراد دارای سیستم ایمنی به خطر افتاده ممکن است به بیماری های جدی مبتلا شوند ، از جمله بیمارانی که از عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی همراه با پیوندهای مختلف (از جمله HCT یا SOT) استفاده می کنند. CMV معمولاً در بدن نهفته و بدون علامت است ، اما در طی سرکوب سیستم ایمنی مجدداً فعال می شود. در بین 200000 پیوند بزرگسالان در هر سال ، CMV یکی از رایج ترین عفونت های ویروسی در گیرندگان پیوند است. میزان تخمین زده شده در گیرندگان پیوند SOT 16-56٪ و بروز در گیرندگان پیوند HCT 30-70٪ است. فعال سازی مجدد CMV منجر به عواقب جدی از جمله از دست دادن اعضای پیوندی می شود و در موارد شدید می تواند کشنده باشد. درمان های موجود برای درمان عفونت CMV پس از پیوند ممکن است سمیت نشان دهد ، نیاز به تنظیم دوز ، نیاز به بستری در بیمارستان داشته باشد ، یا ممکن است به اندازه کافی از تکثیر ویروس جلوگیری کند.

ماری باویر به یک دسته از داروها به نام نوکلئوزیدهای بنزیمیدازول تعلق دارد ، که می تواند هدف مهار پروتئین کیناز UL97 CMV باشد ، بنابراین به طور بالقوه بر چندین فرآیند اصلی تکثیر CMV تأثیر می گذارد ، از جمله تکثیر DNA ویروسی ، بیان ژن ویروسی ، انسداد و پوشش بالغ. پوسته فرار می کند از هسته سلول آلوده

ماریباویر یک درمان ضد ویروسی خوراکی قابل دسترس است که هم اکنون در مرحله بالینی فاز III است و از نظر پیوند سلول های بنیادی خونساز (HSCT) یا اندام های جامدی که با عفونت CMV همراه هستند و نسبت به داروهای درمانی استاندارد CMV مقاوم یا مقاوم هستند ، پتانسیل درمانی در پیوند ( SOT) گیرندگان. در حال حاضر ، maribavir توسط هیچ کشوری تأیید نشده است. در ایالات متحده و اتحادیه اروپا ، ماربیویر به عنوان داروی یتیم (ODD) برای درمان ویرمی CMV بالینی شدید در گروه های بیمار با خطر بالا و درمان بیماری CMV در بیماران مبتلا به نقص ایمنی اعطا شده است. در ایالات متحده ، ماریباویر همچنین به عنوان داروی دستیابی به موفقیت (BTD) برای درمان عفونت CMV در گیرندگان پیوند اعطا شده است.