مهارکننده CD73 AB680 {{2}} شیمی درمانی + درمان ضد PD-1 تأثیر زیادی دارد

Arcus Biosciences یک شرکت زیست دارویی متمرکز بر انکولوژی است که به ایجاد بهترین روش های درمانی ضد سرطان اختصاص دارد. به تازگی ، این شرکت در سمپوزیوم سرطان دستگاه گوارش (20CO) انجمن بالینی انکولوژی بالینی آمریکا (ASCO GI) اطلاعات اولیه قسمت افزایش دوز ARC-8 در درمان AB680 سرطان متاستاتیک لوزالمعده مطالعه مرحله I / Ib را اعلام کرده است.

AB680 اولین بازدارنده مولکول کوچک CD73 است که وارد کلینیک می شود. داده ها نشان می دهد که تاکنون ، در چهار گروه درمانی اول بخش افزایش دوز مطالعه ARC-8: نرخ پاسخ هدف (ORR) در درمان AB680 41 % است که در مقایسه با مراقبت های استاندارد فعلی ، برتری نشان می دهد طرح. (برای نتایج ، مراجعه کنید به: ARC-8: مطالعه فاز 1 / 1b برای ارزیابی ایمنی و تحمل AB680 {{10}} شیمی درمانی + Zimberelimab (AB122) در بیماران مبتلا به آدنوکارسینومای پانکراس متاستاتیک درمان ساده لوح)

AB680 (منبع تصویر: tsbiochem.com)

AB680 یک مهارکننده CD73 مولکول کوچک فوق العاده قوی و انتخابی است که برای ارائه مزایای مختلف از آنتی بادی های مونوکلونال طراحی شده است ، مانند مهار بیشتر فعالیت آنزیم CD73 (محلول و پیوند سلول) و نفوذ عمیق تر تومور. CD73 آنزیمی اصلی است که آدنوزین سرکوب کننده سیستم ایمنی در محیط ریز تومور تولید می کند. این ماده می تواند آدنوزین مونوفسفات (AMP) را به آدنوزین تبدیل کند و در نتیجه سرکوب سیستم ایمنی را در محیط ریز تومور ایجاد کند. بیان زیاد CD73 در بسیاری از انواع تومورها ، از جمله سرطان لوزالمعده ، با پیش آگهی قابل توجهی فقیرتر همراه است.

با از بین بردن موثر آدنوزین مشتق شده از CD73 ، AB680 می تواند اثر درمانی را که انتظار می رود باعث پاسخ ایمنی ضد سرطان شود بهبود بخشد (به عنوان مثال ، رژیم های شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین بر اساس درمان ترکیبی / غیر ترکیبی ضد PD-1). AB680 ایمنی و نیمه عمر طولانی را در مطالعه داوطلبان سالم نشان داده است. در حال حاضر ، AB680 تحت مطالعه مرحله I / Ib برای درمان خط اول سرطان پانکراس متاستاتیک است.

ARC-8 یک آزمایش بالینی چند مرحله ای I-Ib با برچسب باز است که در حال ارزیابی AB680 در ترکیب با nab-paclitaxel و gemcitabine (NP / Gem) و zimberelimab (AB122 ، آنتی بادی ضد PD-1) برای لوزالمعده متاستاتیک است و فعالیت بالینی درمان خط اول برای بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم مجاری (PDAC) - سایپرز ، باشگاه دانش

نتایج ایمنی اولیه (DCO ایمن از 11 نوامبر 2020): 19 بیمار AB680 {{4}} NP / Gem+zimberelimab دریافت كردند ، دامنه دوز AB680 25-100mg بود كه هر 2 هفته یك بار تجویز می شود.

در هر چهار گروه افزایش دوز ، هیچ سمیت افزودنی قابل توجهی از AB680 {{2}} NP / Gem {{3}} zimberelimab مشاهده نشد که بیش از حد انتظار NP / Gem+anti-PD-1 باشد. یک سمیت محدود کننده دوز (هپاتیت خود ایمنی درجه 2) در گروه 50 میلی گرم AB680 رخ داده است. این رویداد با استروئید درمانی به طور کامل برطرف شد ، و بیمار درمان های مطالعه ای ، از جمله ایمونوتراپی ، بدون وقایع بعدی خود ایمنی را از سر گرفت. شایعترین واکنشهای جانبی درمانی (AE) خستگی (68 %) ، کم خونی (53 %) ، ریزش مو (42 %) ، اسهال (42 %) و کاهش تعداد نوتروفیل ها (42 | ^) بود. |) این نتایج بسیار شبیه به نتایج مورد انتظار استفاده از NP / Gem به تنهایی است. از زمان ایمن سازی DCO ، هیچگونه سمیت محدود کننده دوز دیگری گزارش نشده است.

نتایج اولیه اثربخشی (DCO اثربخشی از 9 دسامبر 2020): از 19 بیمار ثبت نام شده در بخش افزایش دوز فاز I ، 17 بیمار می توانند از نظر کارآیی ارزیابی شوند و 16 نفر از آنها هنوز در زمان ارزیابی اثربخشی تحت درمان هستند.

داده ها نشان داد که 88٪ (17/15=n) بیماران حداقل مقداری کاهش ضایعه را تجربه کرده اند. در همه گروه های افزایش دوز ، ORR درمان ترکیبی AB680 41٪ (7/17) مشاهده شد و یک بیمار بهبودی کامل (CR) را به دست آورد. برای بیماران تحت درمان بیش از 16 هفته ، میزان کنترل بیماری (DCR) در درمان ترکیبی AB680 85٪ بود (13/11=n). به نظر می رسد که مزایای درمانی طولانی مدت باشد: در بین بیماران قابل ارزیابی در 3 گروه اول افزایش دوز ، 10 نفر از 12 نفر (83٪) به درمان ادامه می دهند ، با متوسط ​​زمان درمان 180 روز.

از نظر سرطان لوزالمعده ، آخرین داروی مورد تایید برای درمان خط اول سرطان پانکراس متاستاتیک ، ابراکسان (nab-paclitaxel) است. همانطور که در برچسب ابرازان و جمسیتابین تأیید شده توسط FDA ایالات متحده برای درمان خط اول سرطان لوزالمعده متاستاتیک بیان شده است: ORR برای مطالعه مرحله 3 ثبت 23٪ و DCR 48٪ بود (GG gt ؛ 16 هفته).

بیل گروسمن ، MD ، مدیر ارشد پزشکی Arcus ، گفت:" ؛ بر اساس نتایج تاکنون ، دوز 100 میلی گرم AB680 هر 2 هفته به عنوان دوز برای قسمت طولانی فاز 1b آزمایش انتخاب شده است. با توجه به این واقعیت که AB680 تاکنون به شیمی درمانی و درمان ضد PD-1 اضافه شده است. سمیت مشاهده شده افزایش پیدا نکرده است ، و ما همچنین در حال ارزیابی دوز 125 میلی گرم هر 2 هفته در یک گروه هستیم. ما معتقدیم که AB680 از زمان تأیید ابراکسان در سال 2013 این پتانسیل را دارد که اولین پیشرفت معنی دار در درمان سرطان پانکراس باشد.