مهار کننده کیت قدرتمند Ayvakit برای نشانه ای جدید در ایالات متحده اعمال می شود، و CStone داروسازی آن را در چین توسعه یافته!

داروهای بلوپرینت، شریک CStone، یک شرکت پزشکی دقیق متخصص در سرطان تعریف ژنتیکی، بیماری های نادر و ایمنی درمانی سرطان است. به تازگی، این شرکت اعلام کرد که یک برنامه دارویی جدید تکمیلی (sNDA) را برای داروی ضد سرطان هدفمند Ayvakit (avapritinib) به سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) برای درمان ماستوسیس سیستمیک پیشرفته (SM) در بزرگسالان بیمار ارائه کرده است. ایوکیت یک مهارکننده قوی و انتخابی کیت جهش D816V (راننده اصلی SM) است و در حال حاضر برای درمان SM پیشرفته و غیر پیشرفته در حال توسعه است.

بلوپرینت درخواست بررسی اولویت sNDA را کرده است، و در صورت تصویب، انتظار می رود چرخه بررسی آن به ۶ ماه کوتاه شود. FDA دارای یک دوره بررسی بایگانی 60 روزه برای تعیین اینکه آیا sNDA کامل و قابل قبول برای تشکیل پرونده است. پیش از این، FDA به Ayvakit تعیین مواد مخدر دستیابی به موفقیت (BTD) برای درمان SM پیشرفته اعطا کرده است، از جمله: SM تهاجمی (ASM)، SM با تومورهای خونی مرتبط (SM-AHN) و سرطان خون سلول دکل (MCL).

بلوپرینت R&D رئیس جمهور فؤاد نامونی، MD، گفت: "درخواست امروز گام مهمی در جهت هدف ما است. هدف ما این است که Ayvakit را به بیماران مبتلا به SM پیشرفته، که یک بیماری ناتوان کننده و تهدید کننده زندگی نادر است. . کاربرد ما بر اساس یک مجموعه داده بالینی بی سابقه در زمینه بیماری SM است، که نشان می دهد بیماران تحت درمان با Ayvakit نرخ پاسخ کلی بالا (ORR) و نرخ پاسخ کامل (CR) به دست آورده اند، و بقای طولانی مدت دارو به خوبی تحمل می شود. ما مشتاقانه منتظر همکاری نزدیک با FDA ایالات متحده در طول دوره بررسی برای راه اندازی اولین درمان دقیق برای علت زمینه ای SM."

SM یک بیماری نادر و ناتوان کننده است. تقریباً تمام بیماران ناشی از جهش KIT D816V هستند. تکثیر کنترل نشده و فعال شدن دکل سلول ها می تواند منجر به عوارض تهدید کننده زندگی شود. در میان زیرگونه های پیشرفته SM، بقای کلی میانه (OS) SM تهاجمی (ASM) حدود ۳٫۵ سال است، و سیستم عامل میانه SM با تومورهای هماتولوژیک مرتبط (SM-AHN) حدود ۲ سال است. دکل سلول سیستم عامل میانه برای سرطان خون (MCL) کمتر از 6 ماه است. Ayvakit درمان دقیق برای SM است، و آن را تنها مهار کننده کیت D816V بسیار قوی است که از نظر بالینی در SM ثابت شده است.

در حال حاضر هیچ درمان تأیید شده ای وجود ندارد که به طور انتخابی جهش KIT D816V را مهار کند. میدوستاورین مهارکننده چند کیناز برای درمان SM پیشرفته تأیید می شود. بر اساس استاندارد IWG، ORR ۲۸٪ است. ORR به عنوان بهبودی کامل، بهبود جزئی یا بهبود بالینی تعریف شده است.

در ماه سپتامبر سال جاری، بلوپرینت نتایج مثبت خط بالا فاز I EXPLORER و فاز II PATHFINDER کارآزمایی های بالینی ارزیابی Ayvakit در بیماران مبتلا به SM پیشرفته را اعلام کرد. سازگار با نتایج قبلا گزارش شده از کارآزمایی EXPLORER، آن را تاکید بر اثرات دگرگون کننده نشان داده شده توسط Ayvakit: بار سلول دکل بیماران به طور قابل توجهی کاهش می یابد، نشان دادن نرخ پاسخ کلی بالا (ORR: 75٪) و میزان پاسخ کامل (CR)، بقای کلی دوره (OS) به طور قابل توجهی طولانی تر از نتایج تاریخی است. در این مطالعه، Ayvakit به طور کلی به خوبی تحمل شد، و ایمنی 200 میلی گرم یک بار در روز (QD) بهبود نشان داد.

اکسپلورر و پیشگام داده های آزمون:

در این دو کارآزمایی، 85 بیمار برای اثربخشی بر اساس استاندارد اصلاح شده IWG-MRT-ECNM (استاندارد IWG) ارزیابی شدند که شامل 44 بیمار تحت درمان با دوز شروع 200 میلی گرم یک بار در روز (QD) بود. مهلت گزارش نتایج برتر: محاکمه EXPLORER 27 مه 2020، محاکمه PHTHFINDER 23 ژوئن 2020 است و ارزیابی کاهش بررسی شده توسط مرکز در سپتامبر 2020 به پایان خواهد رسید. نقطه پایانی ثبت نام بر اساس بررسی مرکزی نرخ پاسخ کلی (ORR) و مدت زمان پاسخ (DOR) است. ORR به بهبودی کامل، بهبود جزئی یا بهبود بالینی بهبود کامل یا جزئی شمارش خون محیطی (CR/CRh) گفته می شود. تمام پاسخ های بالینی گزارش شده تایید شده است.

در کارآزمایی EXPLORER، 53 بیمار را می توان برای بهبودی، میانه زمان پیگیری 3/27 ماه، ORR 76 درصد (95 درصد CI: 62 درصد، 86 درصد) و 36 درصد بیماران به CR/CRh دست یافتند. میانه DOR 3/38 ماه بود (95%CI: 21.7 ماه, NE). سیستم عامل میانه را نمی توان تخمین زد (۹۵٪CI: ۴۶٫۹ ماه، NE).

یک تجزیه و تحلیل موقت از پیش مشخص شده از کارآزمایی PHTHFINDER نشان داد که 32 بیمار را می توان برای بهبودی ارزیابی کرد، با میانه زمان پیگیری 10.4 ماه، ORR 75٪ (95٪ CI: 57٪، 89٪)، و 19٪ از بیماران به CR /CRh دست یافتند. علاوه بر این، داده ها نشان داد که امداد رسانی همچنان در طول زمان عمیق تر می شود، با نرخ سازگار با کارآزمایی EXPLORER. میانه DOR قابل تحمل نیست (95% CI: NE, NE), و سیستم عامل با توجه به زمان ثبت نام بیماران در کارآزمایی PHTHFINDER ارزیابی نشد. نتایج خط بالا از کارآزمایی PHTHFINDER بر اساس یک تجزیه و تحلیل از پیش برنامه ریزی شده برای ارزیابی برتری Ayvakit و ORR قبلا گزارش شده (28٪) از میدوستاورین مهارکننده چند کیناز بر اساس معیارهای IWG. تجزیه و تحلیل موقت به نقطه پایانی اولیه رسید (p=0.0000000016).

در تجزیه و تحلیل اثربخشی جمع آوری شده از گروه دوز QD 200mg، 44 بیمار می تواند برای اثربخشی ارزیابی شود. میانه زمان پیگیری 10.4 ماه بود. در این گروه ORR 68 درصد و 18 درصد بیماران به CR/CRh دست یافتند.

داده های ایمنی با نتایج گزارش شده قبلی همخوانی داشت و هیچ سیگنال جدیدی مشاهده نشد. آیوکیت به طور کلی به خوبی تحمل می شود، و بیشتر رویدادهای نامطلوب (AE) به عنوان درجه ۱ یا ۲ گزارش می شوند. در کارآزمایی اکسپلورر و PHTHFINDER، Ayvakit نشان داد که در مقایسه با تمام دوزها، تحمل پذیری در دوز شروع 200 میلی گرم QD بهبود یافته است. در این دو کارآزمایی، 8.1 درصد از بیماران آیوکیت را به دلیل حوادث نامطلوب مرتبط با درمان (TRAE) قطع کردند.

نتایج آزمایش اکسپلورر که قبلا گزارش شده بود نشان داد که ترومبوسیتوپنیای شدید از پیش موجود (بر اساس برآوردهای داروهای بلوپرینت، در حدود ۱۰٪-۱۵٪ از بیماران مبتلا به SM پیشرفته رخ می دهد) و دوز شروع ۳۰۰ میلی گرم QD یا بالاتر خونریزی داخل کرانی (ICB) عوامل خطر است. بر اساس این داده ها، داروهای بلوپرینت دستورالعمل های مدیریت درمان را در کارآزمایی های EXPLORER و PATHFINDER اجرا کردند، از جمله معیارهای طرد ترومبوسیتوپنی شدید از پیش موجود، نظارت معمول پلاکت، و دستورالعمل های قطع دوز اضطراری برای ترومبوسیتوپنی شدید. از 76 بیمار کارآزمایی اکسپلورر و PATHFINDER بدون ترومبوسیتوپنیای شدید از پیش موجود، 2 بیمار (6/2 درصد) یک رویداد ICB داشت. این دو رویداد نامطلوب هم درجه یک و هم بدون بدون نشان بودند. این داده های ایمنی تاثیر بالینی دستورالعمل های مدیریت درمان را تأیید می کنند.

ماده دارویی فعال Ayvakit avapritinib است، که می تواند به طور انتخابی و به شدت مهار کینازهای جهش یافته KIT و PDGFRA است. دارو یک مهار کننده نوع I طراحی شده برای هدف قرار دادن انطباق کیناز فعال است; تمام سیگنال کینازهای آنکوژنیک از طریق این انطباق. آواپریتینیب نشان داده شده است که اثر مهاری گسترده ای بر جهش های کیت و PDGFRA مرتبط با GIST دارد، از جمله فعالیت قوی در برابر فعال کردن جهش های حلقه مرتبط با مقاومت در برابر درمان های تأیید شده در حال حاضر.

در مقایسه با مهارکننده های چند کیناز تأیید شده، آواکریتینیب به طور قابل توجهی برای KIT و PDGFRA نسبت به سایر کینازها انتخابی تر است. علاوه بر این، آواکریتینیب به طور منحصر به فرد طراحی شده است تا به طور انتخابی به کیت جهش D816 متصل و مهار شود که یک راننده بیماری شایع در حدود ۹۵٪ از بیماران مبتلا به ماستوزیس سیستمیک (SM) است. مطالعات پیش خطی نشان داده اند که آواپریتینیب می تواند به شدت کیت D816V را با قدرت زیر نانومولر مهار کند و حداقل فعالیت خارج از هدف را دارد.

Ayvakit توسط FDA ایالات متحده در ژانویه 2020 برای درمان بزرگسالان GIST غیر قابل بررسی و یا متاستاتیک با جهش در اکسون 18 از ژن گیرنده فاکتور رشد مشتق از پلاکت آلفا (PDGFRA) (از جمله جهش PDGFRA D842V) تایید شد. شایان ذکر است که ایوکیت اولین درمان دقیق تایید شده برای GIST و اولین دارویی است که فعالیت بالایی علیه GIST با جهش در اکسون ۱۸ ژن PDGFRA دارد.

CStone داروسازی به یک توافق همکاری انحصاری و صدور مجوز با داروهای بلوپرینت رسید، و حقوق توسعه و تجاری سازی سه نامزد مواد مخدر از جمله Ayvakit در چین بزرگ را به دست آورد. در ماه مارس سال جاری، شرکت داروسازی سی استون از ارائه یک برنامه جدید فهرست مواد مخدر برای آواکریتینیب در تایوان چین خبر داد. در آوریل سال جاری، داروسازی CStone اعلام کرد که اداره ملی محصولات پزشکی (NMPA) یک برنامه جدید لیست مواد مخدر برای avapritinib را خواهد پذیرفت، پوشش 2 نشانه، یعنی: (1) برای درمان گیرنده فاکتور رشد مشتق از پلاکت آلفا (PDGFRA) بیماران بالغ با GIST غیر قابل بررسی یا متاستاتیک با جهش در exon 18 (از جمله جهش PDGFRA D842V)؛ (2) بیماران بالغ با خط چهارم غیر قابل بررسی و یا متاستاتیک GIST. این اولین برنامه جدید لیست مواد مخدر CStone پذیرفته شده توسط NMPA است، نشانه یک گام مهم در تحول تجاری این شرکت است.