FDA ایالات متحده Rezurock ، اولین مهار کننده ROCK2 را تأیید کرد

کادمون هولدینگ اخیراً اعلام کرد که سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) رزوروک (بلوموسودیل) 200 میلی گرم یک بار در روز (QD) را برای درمان بیماری مزمن پیوند در مقابل میزبان که قبلاً حداقل 2 درمان سیستمیک (cGVHD) اطفال را شکست داده است ، تایید کرده است. بیماران (سن ≥ 12 سال) و بیماران بالغ.

شایان ذکر است که رزوروک اولین و تنها مهار کننده مولکولهای کوچک ROCK2 است که توسط FDA ایالات متحده تأیید شده است. پیش از این ، FDA تعیین داروی موفقیت آمیز بلوموسودیل (BTD) و بررسی اولویت را اعطا کرده بود ، و برنامه دارویی جدید (NDA) را تحت برنامه آزمایشی بررسی سرطان شناسی در زمان واقعی (RTOR) بررسی کرده بود.

در نوامبر 2019 ، BioNova Pharma و Kadmon به یک همکاری استراتژیک رسیدند و مجوز اختصاصی belumosudil (کد توسعه BioNova Pharma: BN101) را برای توسعه بالینی و تجاری سازی بیماری پیوند در مقابل میزبان (GVHD) در چین دریافت کردند. طبق اطلاعات بازیابی شده توسط مرکز ارزیابی دارو (CDC) از اداره ملی محصولات پزشکی چین (NMPA) چین ، قرص های BN101 در ژوئن 2020 مجوز ضمنی کارآزمایی بالینی CDE را دریافت کردند و نشانه درمان cGVHD است.

cGVHD یک عارضه کشنده شایع پس از پیوند سلول های بنیادی خون ساز است. در cGVHD ، سلولهای ایمنی پیوندی (پیوندها) به سلولهای (میزبان) بیمار&حمله کرده و باعث التهاب و فیبروز در بافتهای متعددی مانند پوست ، دهان ، چشمها ، مفاصل ، کبد ، ریه ، مری و دستگاه گوارش می شود. تراکت در ایالات متحده ، تقریبا 14000 بیمار مبتلا به cGVHD وجود دارد.

ماده فعال دارویی رزوروک' بلوموسودیل (KD025) است که یک مهارکننده انتخابی خوراکی Rho-coiled coiled-coil-coin-protein proteine ​​kinase 2 (ROCK2) است ، ROCK2 یک مسیر سیگنال دهی است که التهاب و فیبروز را تنظیم می کند. بلوموسودیل مسیر سیگنال دهی ROCK2 را مهار می کند ، می تواند سلول های Th17 پیش التهابی را پایین بیاورد ، سلول های T (Treg) تنظیم کننده را افزایش دهد ، پاسخ ایمنی را متعادل کند و اختلال عملکرد ایمنی را درمان کند. علاوه بر cGVHD ، بلوموسودیل نیز در مرحله کارآزمایی بالینی فاز 2 (KD025-209) برای درمان بیماران بزرگسال مبتلا به اسکلروز سیستمیک (SSc) مورد ارزیابی قرار می گیرد. در سال 2020 ، FDA به Belumosudil عنوان داروی یتیم (ODD) را برای درمان SSc اعطا کرد.

کوری کاتلر ، دانشیار پزشکی در دانشکده پزشکی هاروارد و مدیر پزشکی برنامه پیوند سلول های بنیادی بزرگسالان در موسسه سرطان دانا-فاربر ، اظهار داشت: "برای هزاران بیمار مبتلا به cGVHD ، رزوروک یک مدل درمانی جدید ، از جمله کسانی که تحت درمان دشوار هستند ، نشان می دهد. بیماران مبتلا به تظاهرات فیبروتیک رزوروک در تمام طیف cGVHD بهبودهای قوی و پایداری را نشان داده است ، و ایمن است و به خوبی تحمل می شود و به بیماران این امکان را می دهد تا همچنان تحت درمان قرار گیرند و از درمان مزایای معناداری کسب کنند."؛

داده های بالینی ROCKstar

FDA Rezurock را بر اساس نتایج ایمنی و اثربخشی کارآزمایی بالینی کلیدی ROCKstar (KD025-213 ، NCT03640481) تأیید کرد. این یک مطالعه تصادفی ، چندمرکز ، فاز 2 است که در بزرگسالان و نوجوانان (سن ≥ 12 سال) با cGVHD که قبلاً 2 تا 5 درمان سیستمیک دریافت کرده بودند ، انجام شد. در این مطالعه ، در مجموع 65 بیمار تحت درمان با رزوروک 200 میلی گرم یک بار در روز (QD) قرار گرفتند. ميانگين زمان تشخيص cGVHD در اين بيماران 25.3 ماه بود و 48٪ از بيماران 4 يا بيشتر درگيري اندام داشتند. درمان سیستم میانی 3 بار بود و 78٪ بیماران نسبت به آخرین درمان مقاوم بودند. در این مطالعه ، بیماران با 200 میلی گرم رزوروک یک بار در روز تحت درمان قرار گرفتند تا زمانی که بیماری از نظر بالینی به طور قابل توجهی پیشرفت کرده یا مسمومیت غیرقابل قبول بود.

نتایج نشان داد که در اولین روز از چرخه درمان هفتم ، میزان پاسخ کلی (ORR) 75٪ (65=49/49 ؛ 95٪ CI: 63 ، 85) و میزان پاسخ کامل (CR) 6 بود. ٪ (n=4/65) ، میزان پاسخ جزئی (PR) 69٪ (n=45/65) بود. میانگین زمان از شروع درمان تا اولین بهبودی 1.8 ماه بود (95٪ CI: 1.0 ، 1.9). در بین بیمارانی که بهبودی داشتند ، 62 درصد فوت نکرده بودند یا حداقل 12 ماه پس از بهبودی از روش های درمانی سیستمیک جدید استفاده کرده بودند. طول متوسط ​​بهبودی (روش محاسبه: cGVHD از اولین بهبودی تا پیشرفت بیماری ، مرگ یا نیاز به درمان سیستمیک جدید) 1.9 ماه (95٪ CI: 1.2 ، 2.9) بود. نتایج ORR با تجزیه و تحلیل اکتشافی برای علائم گزارش شده توسط بیماران پشتیبانی می شود: در اولین روز از چرخه هفتم درمان ، 52 patients از بیماران نمره مقیاس علائم لی (LSS) (معیار علائم cGVHD و اقدامات متقابل) را داشتند. ابزاری برای ناراحتی بیمار) بهبود قابل ملاحظه ای از نظر پایه (کاهش امتیاز ≥ 7 امتیاز).

در این مطالعه ، بیماران تحت درمان با رزوروک بهبود قابل توجهی در علائم cGVHD گزارش کردند. این نشان می دهد که درمان با رزوروک نه تنها می تواند منجر به بهبود اندام شود ، بلکه باعث می شود بیماران احساس بهتری داشته باشند ، که برای بیماری مزمن با بار علائم بالا بسیار مهم است. در مطالعه ، Rezurock به خوبی تحمل می شد و عوارض جانبی با موارد مورد انتظار در بیماران پیشرفته cGVHD که کورتیکواستروئیدها و/یا سایر عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی دریافت می کردند مطابقت داشت.