سومین روش درمانی Alnylam RNAi Lumasiran در آستانه تأیید اتحادیه اروپا است: درمان هایپراکسالوریای اولیه نوع 1 (PH1)

داروهای Alnylam یک رهبر جهانی در توسعه RNAi درمانی است. داروی آن Onpattro (پاتی سیران ، آماده سازی داخل وریدی) در آگوست 2018 تأیید شد و به عنوان اولین داروی RNAi تأیید شده برای بازاریابی از زمان کشف پدیده RNAi 20 سال پیش تبدیل شد. در نوامبر 2019 ، داروی آن Givlaari (givosiran ، آماده سازی زیر جلدی) مورد تأیید قرار گرفت ، و به عنوان دومین داروی RNAi تأیید شده در جهان و همچنین اولین تایید جهانی برای درمان RNA همراه با GalNAc تبدیل شد و این یک نقطه عطف مهم در تولید داروهای ژن دقیق است. .

اخیراً ، آلنیلام اعلام كرد كه كمیته محصولات دارویی برای استفاده انسان از سوی آژانس داروهای اروپایی (EMA) (CHMP) ، بازبینی مثبتی را مبنی بر تأیید داروی RNAi lumasiran برای درمان هایپراكسالوریای اولیه نوع 1 (PH1) صادر كرده است. انتظار می رود کمیسیون اروپا (EC) تصمیم نهایی را در سه ماهه چهارم سال 2020 اتخاذ کند. در صورت تصویب ، لوماسیران با نام تجاری Oxlumo در اروپا فروخته می شود.

در حال حاضر ، lumasiran همچنین تحت اولویت FDA آمریکا قرار دارد و تاریخ هدف قانون مصرف داروی تجویز شده (PDUFA) 3 دسامبر سال 2020 است. در ایالات متحده ، وضعیت بیماری نادر کودکان ، وضعیت داروی یتیم به lumasiran داده شده است. (ODD) ، و موفقیت دارویی (BTD) توسط FDA برای درمان PH1. در اتحادیه اروپا ، به lumasiran اعطای داروی یتیم (ODD) و اولویت دارویی (PRIME) اعطا شده است.

اسید هایپراکسالیک اولیه نوع 1 (PH1) یک بیماری پیشرونده و ویرانگر است و در حال حاضر پیوند کبد تنها روش درمانی برای حل علت اصلی بیماری است. این بیماری یک بیماری بسیار نادر و تهدید کننده زندگی است که کلیه ها و سایر اندام های حیاتی را درگیر می کند. این بیماری نوزادان ، کودکان و بزرگسالان را درگیر می کند. بیماران با وقایع مکرر و دردناک سنگ و همچنین کاهش تدریجی و غیرقابل پیش بینی عملکرد کلیه روبرو می شوند. ، که در نهایت به مرحله نهایی بیماری کلیوی منجر می شود ، نیاز به دیالیز فشرده به عنوان پلی برای پیوند دوگانه کبد / کلیه.

Lumasiran اولین درمان بالقوه ای است که کاهش قابل توجهی در دفع اگزالات ادرار را نشان می دهد. نتایج حاصل از مطالعه فاز III ILLUMINATE-A (NCT03681184) نشان می دهد که لوماسیران به طور قابل توجهی تولید اگزالات در کبد را کاهش می دهد ، که ممکن است مشکل ذاتی پاتوفیزیولوژیک PH1 را حل کند. در صورت تأیید برای بازاریابی ، لوماسیران تأثیر بالینی معنی داری بر بیماران PH1 خواهد داشت.

نظر مثبت CHMP بر اساس نتایج ILLUMINATE-A است. این یک مطالعه تصادفی ، دوسوکور و کنترل شده با دارونما است که 30 بیمار PH1 با سن ≥6 سال را در 16 مرکز بالینی در هشت کشور در سراسر جهان ثبت نام کرده است. این بزرگترین مطالعه مداخله ای است که در جمعیت PH1 انجام شده است. در این مطالعه ، بیماران به طور تصادفی با نسبت 2: 1 برای دریافت درمان با لوماسیران یا دارونما تعیین شدند. Lumasiran با دوز 3 میلی گرم در کیلوگرم ، یک بار در ماه به مدت 3 ماه و سپس دوز سه ماهه نگهدارنده تجویز شد. نقطه پایانی اولیه درصد تغییر دفع اسید اگزالیک ادرار از ابتدا در گروه درمانی لوماسیران طی دوره 3 تا 6 ماه در مقایسه با گروه دارونما بود.

نتایج نشان داد که این مطالعه به نقطه نهایی اولیه رسیده است (p< ؛ 0.0001). علاوه بر این ، این مطالعه همچنین به نتایج آماری قابل توجهی در نقاط پایانی ثانویه هر شش آزمایش طبقه بندی (p< ؛ یا 0.001==) دست یافته است ، از جمله اینكه بیماران در گروه درمانی لوماسیران در مقایسه با گروه دارونما به میزان طبیعی اسید اوریك رسیده اند نسبت بیمارانی که عادی شده اند یا به حالت عادی رسیده اند. در طول مطالعه ، هیچ عارضه جانبی جدی رخ نداد ، و lumasiran ایمنی و تحمل دلگرم کننده ای را نشان داد ، و وضعیت کلی با آنچه در مطالعات I و II فاز و برچسب باز مشاهده شده مطابقت داشت. قرار است نتایج کامل این مطالعه در کنفرانس بین المللی OxalEurope اعلام شود که در حال حاضر در 16 ژوئن 2020 در آمستردام برگزار می شود.

PH1 یک بیماری فوق العاده نادر است. در اثر تولید بیش از حد اسید اگزالیک ایجاد می شود و باعث نارسایی کلیه می شود. این بیماری به میزان قابل توجهی و مرگ و میر دارد. در حال حاضر هیچ درمان تایید شده ای وجود ندارد. PH1 معمولاً در کودکی ایجاد می شود و نیاز به مداخله فوری و م effectiveثر دارد. بیماران با مراحل پیشرفته چاره ای جز دیالیز ندارند.

لوماسیران یک داروی زیر جلدی RNAi است که هیدروکسی اسید اکسیداز 1 (HAO1) ​​را هدف قرار می دهد و برای درمان هایپراکسالوریای اولیه نوع 1 (PH1) تولید شده است. HAO1 گلیکولات اکسیداز (GO) را رمزگذاری می کند. بنابراین ، با خاموش کردن HAO1 و تخلیه آنزیم های GO ، لوماسیران می تواند تولید اسید اگزالیک (متابولیت مستقیماً در پاتوفیزیولوژی PH1 درگیر شود) را در کبد مهار و عادی کند ، بنابراین می تواند به طور بالقوه از پیشرفت بیماری PH1 جلوگیری کند.

لوماسیران جدیدترین Alnylam&# 39 ؛ آخرین فناوری پیشرفته و پایدار شیمیایی ESC-GalNAc را به کار می گیرد ، که تجویز زیر جلدی را قادر می سازد از اثر و ماندگاری بالاتری برخوردار باشد و دارای یک شاخص درمانی گسترده است. در حال حاضر ، آلنیلام در حال انجام دو مطالعه جهانی فاز III دیگر است: (1) ILLUMINATE-B ، که لوماسیران را برای درمان بیماران PH1 کمتر از 6 سال ارزیابی می کند. نتایج اصلی این مطالعه در سپتامبر سال جاری اعلام شد. (2) ILLUMINATE-C درمان lumasiran بیماران PH1 در سنین مختلف با بیماری کلیوی پیشرفته را ارزیابی می کند و انتظار می رود نتایج در سال 2021 بدست آید.