لومیکراس آمگن (sotorasib) تایید شده توسط اتحادیه اروپا: اثربخشی قوی در درمان سرطان ریه جهش یافته KRAS G12C!

Amgen (AMGEN) به تازگی اعلام کرد که کمیسیون اروپا (EC) تایید مشروط به داروی ضد سرطان هدفمند Lumykras (sotorasib) اعطا کرده است: این دارو یک مهارکننده کلاس اول KRASG12C برای درمان بیماران بالغ قبلا دریافت شده با سرطان ریه سلول های غیر کوچک پیشرفته (NSCLC) پناه جهش KRAS G12C با پیشرفت بیماری پس از حداقل یک درمان سیستمیک است. ادامه تصویب برای این نشانه خواهد شد پس از تایید و شرح سود بالینی در کارآزمایی های بالینی تاییدی.

شایان ذکر است که لومیکراس اولین درمان هدفمند در اتحادیه اروپا برای جهش KRAS G12C است که یکی از رایج ترین نشانگرهای زیستی در NSCLC است. تخمین زده می شود که تقریباً ۱۳ تا ۱۵٪ از بیماران NSCLC اروپایی جهش KRAS G12C را حمل می کنند.

Sotorasib، اولین مهارکننده KRAS G12C برای ورود به توسعه بالینی، توسط FDA ایالات متحده در ماه مه 2021 (نام تجاری Lumakras) برای درمان بیمارانی که حداقل یک درمان سیستمیک قبلی تایید شده توسط FDA تایید شده بیماران بالغ با KRAS G12C جهش یافته، محلی پیشرفته و یا متاستاتیک NSCLC تایید شد. در کارآزماییهای بالینی، درمان سوتورازیب فعالیت ضد سرطان سریع، عمیق و با دوام را با پروفایل مثبت خطر سود نشان داد.

تا به امروز در ۳۵ کشور جهان مورد تأیید سوتورآلیب قرار گرفته است. در چین، sotorasib به عنوان یک "درمان دستیابی به موفقیت" توسط مرکز ارزیابی مواد مخدر (CDE) از اداره ملی محصولات پزشکی (NMPA) در فوریه 2021 ذکر شده است. این تعیین برای درمان بیماران مبتلا به NSCLC محلی پیشرفته یا متاستاتیک پناه جهش KRAS G12C است که حداقل یک درمان سیستمیک قبلی دریافت کرده اند.

قابل توجه، لوماکراس اولین درمان هدفمند KRAS است که پس از نزدیک به ۴۰ سال تحقیق تأیید شد، و اولین و تنها هدف تأیید شده برای درمان بیماران مبتلا به NSCLC پیشرفته محلی یا متاستاتیک پناه دادن به جهش KRAS G12C به درمان است. NSCLC شایع ترین نوع سرطان ریه است که هر سال حدود ۸۴٪ از ۲٫۲ میلیون مورد سرطان ریه تازه تشخیص داده شده در سراسر جهان را تشکیل می دهد. جهش KRAS که شایع ترین جهش راننده در NSCLC است، هم اکنون یک هدف «قابل دارو» است. جهش های KRAS حدود ۲۵٪ جهش های NSCLC را به خود حساب می کنند؛ در میان آنها، KRAS G12C شایع ترین نوع جهش KRAS در NSCLC است. حدود ۱۳٪ از بیماران غیر اسکوامز NSCLC جهش KRAS G12C را حمل می کنند.

تصویب اتحادیه اروپا بر اساس نتایج مثبت از همگروهی از بیماران مبتلا به NSCLC پیشرفته در فاز 2 CodeBreaK 100 مطالعه است. این مطالعه بزرگترین کارآزمایی بالینی تا به امروز در یک جمعیت بیمار با جهش KRAS G12C است. داده های یک همگروهی از 124 بیمار مبتلا به NSCLC جهش مثبت KRAS G12C که بیماری آنها به دنبال ایمونوتراپی پیشرفت کرده بود و / یا شیمی درمانی نشان داد که لوماکراس به خوبی اثربخش و به خوبی تحمل شده است.

در این همگروهی، بیماران تحت درمان با لوماکراس 960 میلی گرم به صورت دهانه ای یک بار در روز به حال نرخ پاسخ عینی (ORR) 37.1٪ (95٪CI: 28.6-46.2)، مدت میانه پاسخ (DoR) از 11.1 ماه، و میزان کنترل بیماری (DCR) 80.6 درصد و میانه بقای کلی (mOS) 5/12 ماه بود. شایع ترین واکنش های نامطلوب اسهال (34 درصد)، تهوع (25 درصد) و خستگی (21 درصد) بود. شایع ترین واکنش های نامطلوب جدی (درجه ≥3) افزایش آلانین آمینوترانسفراز (ALT؛ 5 درصد)، افزایش آمینوترانسفراز آسپارتات (AST؛ 4 درصد)، و اسهال (4 درصد) بود.

فرمول ساختاری شیمیایی سوتورازیب (AMG510)

یکی از اولین آنکوژن هایی که کشف شد، KRAS در حدود یک چهارم تومورهای انسانی جهش یافته است و یکی از تعریف شده ترین اهداف در توسعه داروی سرطان شناسی است. با این حال، متاسفانه، با وجود چشم انداز امیدوار کننده اش، KRAS مدت هاست که غلبه بر آن تقریباً غیرممکن بوده است. این به این دلیل است که پروتئین یک ساختار بی ویژگی، تقریبا کروی بدون هیچ محل اتصال آشکار است. سنتز یک ترکیب فعال اتصال هدفمند و مهارکننده دشوار است. این نیز باعث می شود KRAS مترادف با اهداف "undruggable" در زمینه توسعه مواد مخدر سرطان شناسی.

Sotorasib (AMG 510) یکی از اولین مهارکننده های مولکول کوچک است که با موفقیت KRAS را هدف قرار داده و وارد توسعه بالینی انسان می شود. می تواند پروتئین KRAS حامل جهش G12C را هدف قرار دهد و مهار کند. Sotorasib به طور خاص و برگشت ناپذیر مانع فعالیت طرفدار تکثیر پروتئین KRAS جهش یافته G12C با قفل کردن آن در یک حالت غیر فعال تولید ناخالص داخلی محدود می شود.

آمگن با توسعه سوتورازیب یکی از سخت ترین چالش ها در تحقیقات سرطان در ۴۰ سال گذشته را بر عهده گرفته است. sotorasib اولین مهار کننده KRASG12C است که وارد کلینیک می شود. در حال حاضر آمگن در حال پیشبرد بزرگترین و گسترده ترین برنامه توسعه مهارکننده جهانی KRASG12C با سرعتی بی نظیر است و بیش از ۱۰ ترکیب دارویی را با سایت های کارآزمایی بالینی در پنج قاره کاوش می کند. تا به امروز لوماکراس/لومیکراس بیش از ۳۰ بیمار را در سراسر جهان از طریق برنامه های توسعه بالینی و استفاده تجاری درمان کرده است.