CHMP اتحادیه اروپا تصویب اونورگ (آزاسیتیدین) را توصیه می کند

بریستول-مایرز اسکویب (BMS) به تازگی اعلام کرد که کمیته آژانس داروهای اروپا (EMA) برای محصولات دارویی برای استفاده انسان (CHMP) یک بررسی مثبت صادر کرده است که نشان می دهد اونورگ (قرص های آزاسیتیدین ۳۰۰ میلی گرم، CC-486) باید تصویب شود. به عنوان یک درمان تعمیر و نگهداری خوراکی خط اول، از آن برای درمان بهبودی کامل (CR) یا بهبودی کامل (CRi) با بازیابی ناقص شمارش پلاکت پس از درمان القایی (با یا بدون تحکیم درمانی) استفاده می شود، و برای سلول های بنیادی خون ساز بیماران بالغ مبتلا به لوسمی میلوئید حاد (AML) تحت پیوند (ASCT) نامناسب است یا مناسب نیست. در حال حاضر، نظرات CHMP برای بررسی به کمیسیون اروپا (EC) ارائه خواهد شد، که معمولا ً ظرف ۲ ماه تصمیم بررسی نهایی می گیرد.

در صورت تصویب، Onureg تبدیل خواهد شد اولین و تنها یک بار شفاهی درمان تعمیر و نگهداری خط اول در اروپا است که می تواند مورد استفاده قرار گیرد برای درمان بیماران با زیرتیپ گسترده AML در بهبودی اول. پس از Onureg ذکر شده است، آن را نیازهای فوری پزشکی از گروه بیمار AML برای طرح درمان تعمیر و نگهداری جدید رسیدگی کند. داده های مطالعه محوری QUAZAR AML-001 نشان داد که در بیماران مبتلا به بهبودی اول AML، درمان نگهداری خط اول اونورگ بقای کلی معنی داری (OS) و مزایای بقای بدون عود (RFS) را نسبت به دارونما نشان داد. تجزیه و تحلیل زیرگروهی نشان داد که سود OS در بیماران CR یا CRi سازگار است.

در ایالات متحده، اونورگ در سپتامبر ۲۰۲۰ توسط FDA برای ادامه درمان بیماران بالغ مبتلا به AML که برای اولین بار در حال بهبودی بودند، به طور خاص تأیید شد: برای دریافت شیمی درمانی القایی فشرده برای رسیدن به بهبودی کامل (CR) برای اولین بار یا بهبودی کامل شمارش سلول های خونی. ادامه درمان برای بیماران بالغ مبتلا به AML که در بهبودی (CRi) هستند و نمی توانند درمان درمانی فشرده (مانند ASCT) را تکمیل کنند. AML یکی از شایع ترین لوسمی های حاد در بزرگسالان است.

شایان ذکر است که Onureg اولین و تنها ادامه درمان AML تایید شده توسط FDA برای بیماران در بهبودی است. Onureg از طریق یک فرایند بررسی اولویت تایید شد. از نظر دارو، اونورگ می تواند تا زمانی که بیماری پیشرفت کند یا سمیت غیرقابل قبولی رخ دهد، ادامه یابد. با توجه به تفاوت های معنی دار در پارامترهای فارماکوکینتیک، اونورگ نباید جایگزین آزاسیتیدین وریدی یا زیر جلدی شود.

ماده دارویی فعال اونورگ CC-486 (آزاکتیدین) است که یک عامل هیپومتیلاسیون شفاهی است که می تواند به DNA و RNA متصل شود و به دلیل قرار گرفتن در معرض طولانی مدت اجازه تنظیم اپی ژنتیک مداوم را می دهد. در حال حاضر این دارو به عنوان یک اصلاح کننده اپی ژنتیک برای درمان تومورهای مختلف هماتولوژیک در حال توسعه است. مکانیسم اصلی عمل دارو اعتقاد بر این است که هیپومتیلاسیون DNA و سیتوتوکسیسیته مستقیم به سلول های خون ساز غیرطبیعی در مغز استخوان است. هیپومتیلاسیون ممکن است عملکرد طبیعی ژن های ضروری برای افترا و تکثیر را بازگرداند.

ساختار شیمیایی اونورگ-آزاسیتیدین

AML شایع ترین نوع سرطان خون حاد است. AML در مغز استخوان شروع می شود، اما به سرعت وارد جریان خون می شود. بر خلاف تکامل طبیعی سلول های خونی، در AML، تجمع سریع سلول های غیرطبیعی سفید خون در مغز استخوان ممکن است با تولید سلول های خونی طبیعی تداخل داشته باشد و در نتیجه سلول های سفید خون سالم، سلول های قرمز خون، و پلاکت ها کاهش یابد. AML یک بیماری پیچیده و متنوع است که مربوط به انواع جهش های ژنی است. اگر درمان نشده باقی نماند، معمولاً وضعیت به سرعت رو به وخامت می ماند.

بیماران بزرگسال تازه تشخیص داده شده مبتلا به AML معمولاً می توانند از طریق شیمی درمانی القایی به بهبودی کامل دست یابند، اما بسیاری از بیماران عود خواهند کرد و نتایج ضعیفی را تجربه خواهند کرد. بیماران در بهبودی نیاز فوری به یک طرح درمانی دارند که بتواند خطر عود را کاهش دهد و بقای کلی را طولانی کند.

نظرات بررسی مثبت CHMP بر اساس اثربخشی و نتایج ایمنی مطالعه کلیدی فاز سوم QUAZAR AML-001 است. این مطالعه در بیماران تازه تشخیص داده شده AML که پس از دریافت شیمی درمانی القایی فشرده به اولین بهبودی کامل (CR یا CRi) دست یافته بودند و در زمان غربالگری برای ASCT مناسب نبودند، انجام شد. اثربخشی و ایمنی اونورگ را به عنوان یک درمان تعمیر و نگهداری خط اول ارزیابی کرد. نتایج نشان داد که در مقایسه با دارونما، اونورگ به طور معنی داری بقای کلی را بهبود بخشید (OS، نقطه پایانی) نزدیک به 10 ماه در درمان تعمیر و نگهداری خط اول (میانه سیستم عامل: 24.7 ماه در مقابل 14.8 ماه، p=0.0009) ، بقای بدون عود (RFS، نقطه پایانی ثانویه کلیدی) به طور قابل توجهی بیش از دو برابر افزایش یافت (میانه PFS: 10.2 ماه در مقابل 4.8 ماه، p=0.0001) و نتايج از نظر آماری و بالينی بهبود معنی داری داشت.

نوآ برکویتز، ام دی، معاون ارشد توسعه هماتولوژی در بریستول-مایرز اسکویب گفت: اروپا به فوریت نیاز به گزینه های درمان تعمیر و نگهداری دارد که بقای کلی بیماران مبتلا به لوسمی میلوئیدی حاد، به ویژه رژیم های خوراکی را که می توان در خانه گرفت، گسترش می دهد. اگر چه بسیاری از بیماران لوسمی میلوئید حاد از طریق درمان القایی بهبودی دریافت می کنند، اما مدت زمان بهبودی درمان ممکن است کوتاه باشد، و خطر عود هنوز هم بالا است، به خصوص برای بیمارانی که واجد شرایط پیوند سلول های بنیادی نیستند. ما مشتاقانه منتظر تصمیم کمیسیون اروپا هستیم و متعهد به ارائه درمان های نوآورانه هستیم، بر اساس بهبود پیش آگهی درازمدت بیماران، اونورگ در اختیار بیماران مناسب قرار می گیرد.»

کوازار AML-001 یک مطالعه بین المللی، تصادفی، دو سوکور، کنترل شده با دارونما فاز سوم است. بیماران ثبت نام شده ≥55 سال، لوسمی میلوئید حاد ثانویه، سیتوژنتیک متوسط یا پرخطر، اولین بهبودی کامل (CR) یا بهبودی کامل با بهبودی ناقص خون (CRi) پس از شیمی درمانی القایی فشرده بودند. بسته به انتخاب بازپرس، بیمار شیمی درمانی القایی فشرده، با یا بدون شیمی درمانی تحکیمی دریافت کرد و قبل از شروع مطالعه کاندیدای پیوند سلول های بنیادی خون سازی (HSCT) محسوب نمی شد.

پس از شیمی درمانی القایی فشرده، 81 درصد بیماران به CR دست یافتند و 19 درصد بیماران به CRi دست یافتند. 80 درصد بیماران قبل از شرکت در مطالعه حداقل یک چرخه تحکیم درمانی دریافت کردند. 472 بیمار به طور تصادفی به دو گروه با نسبت 1:1 تقسیم شدند و دریافت کردند: درمان اونورگ 300 میلی گرم (238 نفر)، درمان دارونما (234 نفر)، یک بار در روز، هر چرخه درمان به مدت 14 روز، هر 28 روز یک چرخه است. در مطالعه، بیماران تا سمیت غیرقابل قبول یا پیشرفت بیماری به دریافت درمان ادامه می دهند.

با پیگیری میانه 2/41 ماه، گروه درمان اونوآرگ بهبود قابل توجهی در نقطه پایانی اولیه OS در مقایسه با گروه دارونما نشان داد. سیستم عامل میانه از نقطه زمانی تصادفی سازی در گروه درمان اونورگ 7/24 ماه بود، در حالی که در گروه دارونما 8/14 ماه بود (0009/0=p؛ HR=0.69 [95٪CI: 0.55, 0.86]). از نظر نقطه پایانی کلیدی ثانویه RFS، RFS میانه 10.2 ماه در گروه درمان Onureg و 4.8 ماه در گروه دارونما بود (p=0.0001؛ HR=0.65 [95٪CI: 0.52, 0.81]). صرف نظر از رده خطر سیتوژنتیک، وضعیت تحکیم قبلی، یا وضعیت CR/CRi در زمان ثبت نام، OS و RFS در گروه درمان اونورگ در مقایسه با گروه دارونما بهبود یافت. در مقایسه با گروه دارونما، کیفیت زندگی مرتبط با سلامت (HRQoL) در گروه درمان اونورگ بدون تغییر از پایه باقی ماند.

دوره درمان میانه Onureg است 12 چرخه (1-80), و دارونما 6 چرخه (1-73). شایع ترین حوادث نامطلوب (AEs) در تمام نمرات اونورگ و دارونما تهوع (65 درصد در مقابل 24 درصد)، استفراغ (60 درصد در مقابل 10 درصد)، و اسهال (50 درصد در مقابل 22 درصد) بود. شایع ترین حوادث نامطلوب درجه 3 تا 4 CC-486 و دارونما نوتروپنیا (41 درصد در مقابل 24 درصد)، ترومبوسیتوپنیا (23 درصد در مقابل 22 درصد) و کم خونی (14 درصد در مقابل 13 درصد) 34 درصد و 25 درصد بیماران گروه درمان اونورگ و گروه دارونما حوادث نامطلوب جدی داشتند. عمدتا عفونت، که در 17٪ و 8٪ از بیماران در دو گروه رخ داده است ترتیب. 13٪ و 4٪ از بیماران در گروه درمان اونورگ و گروه دارونما درمان ناشی از AEs را قطع کردند.