FDA ایالات متحده داروی نوآورانه تومور Merck Welireg را تصویب کرد: درمان تومورهای مرتبط با سندرم VHL!-2/2

این تأیید بر اساس داده های مطالعه باز فاز 2 Study-004 (NCT03401788) است. نتایج این مطالعه نشان داد که در بیماران مبتلا به RCC مرتبط با VHL (61 نفر) ، بیماران مبتلا به همانژیوبلاستوم CNS مرتبط با VHL (24 نفر) و بیماران pNET مرتبط با VHL (12 نفر) ، درمان ولیرگ بهبودی ماندگار نشان داد.

داده های اثربخشی خاص عبارتند از: (1) در بیماران مبتلا به RCC مرتبط با VHL ، نرخ پاسخ هدف تایید شده (ORR) 49 % (95 % CI: 36-62) ، که همه آنها بخشی از پاسخ (PR) بودند ، و مدت زمان متوسط ​​پاسخ (DoR) هنوز به دست نیامده است (محدوده: 2.8+ تا 22.3+ ماه) ؛ در میان پاسخ دهندگان (n = 30) ، 56 % (30/17 = n) هنوز پس از حداقل 12 ماه و زمان شروع بهبود می یابد (میانگین TTR 8 ماه است (محدوده: 2.7 تا 19 ماه). (2) در میان بیماران مبتلا به همانژیوبلاستوم CNS مرتبط با VHL ، ORR 63 % (95 % CI: 41-81) بود ، میزان پاسخ کامل (CR) 4 % (n = 1) ، و PR 58 % (n = 14) متوسط DoR به دست نیامده است (محدوده: 3.7+ تا 22.3+ ماه) ؛ از پاسخ دهندگان ، 73 % (n = 15/11) هنوز پس از حداقل 12 ماه پاسخ دادند و TTR متوسط ​​3 ماه بود (محدوده: 3-11 ماه). (3) در بین بیماران مبتلا به pNET مرتبط با VHL ، ORR 83 % (95 % CI: 52-98) بود ، CR 17 % (n = 2) بود ، PR 67 بود % (n = 8) ، و میانگین DoR هنوز نرسیده بود (محدوده: 10.8+ تا 19.4+ ماه) ؛ در میان پاسخ دهندگان ، 50 % (n = 5/10) هنوز پس از حداقل 12 ماه پاسخ دادند ، و TTR متوسط ​​8 ماه (محدوده 3-11 ماه) بود.

از نظر ایمنی ، 15 patients از بیماران تحت درمان با ولیرگ دارای عوارض جانبی جدی از جمله کم خونی ، هیپوکسی ، واکنش های آلرژیک ، جدا شدن شبکیه و انسداد ورید مرکزی شبکیه (هر یک 1 مورد) بودند. 3/3 درصد از بیماران به دلیل عوارض جانبی دارو را به طور دائم قطع کردند. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی سرگیجه و مصرف بیش از حد مواد مخدر (هر کدام 6/1 درصد) بود.

39 درصد از بیماران به دلیل عوارض جانبی دوز ولیرگ را قطع کردند. عوارض جانبی که نیاز به قطع دوز در> دارد ؛ 2٪ از بیماران شامل خستگی ، کاهش هموگلوبین ، کم خونی ، تهوع ، درد شکم ، سردرد و بیماری شبه آنفولانزا است. 13 of از بیماران دوز Welireg را به دلیل عوارض جانبی کاهش دادند. شایع ترین واکنش جانبی گزارش شده که نیاز به کاهش دوز دارد خستگی (7) است.

در بین بیماران تحت درمان با Welireg ، شایع ترین عوارض جانبی (٪ 25)) ، از جمله ناهنجاری های آزمایشگاهی ، عبارتند از: کاهش هموگلوبین (93) ، کم خونی (90)) ، خستگی (64)) ، و افزایش کراتینین (64)) ) ، سردرد (39)) ، سرگیجه (38) ، افزایش قند خون (34) و حالت تهوع (31).

ساختار شیمیایی belzutifan (MK-6482) (منبع تصویر: medchemexpress.com)

سندرم VHL یک بیماری ژنتیکی نادر است ، از هر 36000 نفر یک نفر از این بیماری رنج می برد (200 هزار مورد در سراسر جهان ، 10 هزار مورد فقط در ایالات متحده). بیماران مبتلا به سندرم VHL در معرض ابتلا به تومورهای خوش خیم عروقی و انواع سرطان ها از جمله سرطان سلول کلیوی (RCC) هستند. RCC در 70 درصد از بیماران مبتلا به سندرم VHL رخ می دهد ، که علت اصلی مرگ در بیماران مبتلا به سندرم VHL است.

ژن VHL یک ژن مهار کننده تومور مهم است و جهش آن برای اولین بار در بیماران مبتلا به سندرم VHL کشف شد. پروتئین VHL یک پروتئین سرکوب کننده تومور است و غیرفعال شدن آن می تواند پروتئین فاکتور -2α (HIF-2α) القاء کننده هیپوکسی را در بیماران مبتلا به تومور فعال کند. این غیرفعال شدن پروتئین سرکوب کننده تومور VHL در بیش از 90 درصد از تومورهای ccRCC مشاهده می شود و باعث تجمع و فعال شدن پروتئین عامل القاء کننده هیپوکسی (HIF) در سلول های سرطانی ، ارسال غلط سیگنال های هیپوکسی می شود که شکل عروق خونی را فعال کرده و رشد را تحریک می کند. تومورهای خوش خیم و بدخیم

ماده فعال دارویی Welireg بلزوتیفان (MK-6428) است که یک مهار کننده جدید ، قوی ، انتخابی و خوراکی HIF-2α است که هدف آن مهار HIF-2α ، جلوگیری از رشد سلول ها ، تکثیر و جلوگیری از تشکیل غیرطبیعی عروق خونی است. Belzutifan توسط Petolon Therapeutics توسعه یافت و مرک در ماه مه 2019 با پیش پرداخت 1.05 میلیارد دلار و پرداخت 1.15 میلیارد دلار آمریکا ، Petolon Therapeutics را خریداری کرد.

در حال حاضر ، belvutifan در مطالعات بالینی متعدد در حال ارزیابی است. علاوه بر مطالعه فاز 2 مطالعه 004 (NCT03401788) برای درمان بیماران مبتلا به تومورهای مرتبط با VHL ، طرح توسعه بالینی belzutifan' همچنین شامل آزمایش مرحله III برای درمان RCC پیشرفته (MK- 6482-005 ؛ NCT04195750) ، و درمان تومورهای جامد پیشرفته از جمله سرطان کلیه پیشرفته فاز I/II افزایش دوز و آزمایش افزایش دوز (NCT02974738).