GlaxoSmithKline Rukobia تایید شده توسط اتحادیه اروپا: مکانیسم جدید ضد اچ آی وی

ViiV Health یک شرکت تحقیق و توسعه مواد مخدر اچ آی وی/ایدز است که توسط گلاکسو اسمیت کولین (GSK) و فایزر و شیونوگی کنترل می شود. به تازگی این شرکت اعلام کرد که کمیسیون اروپا روکوبیا (fostemsavir) 600mg قرص های پایدار آزاد، همراه با دیگر داروهای ضد رتروویرال (ARV) را برای درمان HIV-1 مقاوم در برابر چند دارو که نمی تواند به عنوان یک برنامه ضد ویروسی مهاری افراد آلوده بزرگسالان ساخته شود، تصویب کرده است.

روکوبیا یک مهارکننده پیشگام دلبستگی اچ آی وی است که با هدف قرار دادن اولین گام چرخه زندگی اچ آی وی کار می کند. هیچ مقاومت متقابلی با دیگر داروهای ARV که تأیید شده اند ندارد. این مقاومت چند دارویی را فراهم خواهد کرد، بیماران در معرض خطر پیشرفت بیماری و مرگ گزینه درمانی جدیدی را فراهم می کنند.

روکوبیا یک مهارکننده دلبستگی جدید برای درمان عفونت اچ آی وی-۱ است. در ژوئن ۲۰۲۰ روکوبیا مورد تأیید FDA آمریکا قرار گرفت. نشانه ها عبارت اند از: همراه با دیگر داروهای ARV، مورد استفاده برای درمان های متعدد اچ آی وی (به شدت با تجربه درمان، HTE)، و با توجه به مقاومت در برابر مواد مخدر / عدم تحمل و یا ایمنی برای کسانی که مبتلا به HIV-1 مقاوم در برابر چند دارو که رژیم های ARV فعلی خود را شکست خورده اند. در مطالعه محوری فاز III BRIGHT، بیشتر (60 درصد) افراد آلوده به HIV-1 مقاوم به اچ آی وی-۱ مقاوم به HTE، روکوبیا و درمان پس زمینه بهینه سازی شده را برای رسیدن و حفظ سرکوب ویروسی تا ۹۶ هفته دریافت کردند و فناوری سلول CD4+ T از نظر بالینی در دسترس بهبود معنی است.

پیشرفت قابل توجه در چند دهه گذشته درمان اچ آی وی را تا حد زیادی بهبود بخشیده است و برای بسیاری از بیماران، اچ آی وی یک بیماری قابل کنترل مادام العمر محسوب می شود. با این حال، به دلیل مقاومت دارویی، تحمل پذیری یا ملاحظات ایمنی، بیماران بالغ HTE (حدود ۶٪ افراد آلوده به اچ آی وی) چاره ای کم یا بدون چاره دارند و در معرض خطر پیشرفت و مرگ ایدز قرار دارند و گزینه های درمانی اضافی به فوریت مورد نیاز است.

تصویب روکوبیا برای بازاریابی گزینه درمانی مهمی را برای کسانی که به بزرگسالان مقاوم به اچ آی وی-۱ مقاوم به HTE چند دارو آلوده شده اند و به دلایل مختلف نمی توانند از داروهای موجود برای سرکوب و حفظ سرکوب ویروسی استفاده کنند، فراهم خواهد کرد. پیش از این، FDA ایالات متحده صلاحیت مسیر سریع Rukobia، صلاحیت بررسی اولویت، و دستیابی به موفقیت در صلاحیت مواد مخدر اعطا کرده است. اتحادیه اروپا EMA صلاحیت ارزیابی شتاب زده را به روکوبیا اعطا کرده است.

ماده دارویی فعال روکوبیا fostemsavir است که یک مهارکننده دلبستگی درجه یک HIV-1 است. Fostemsavir یک پیشدره از temsavir است. پس از مصرف شفاهی، می توان fostemsavir را به temsavir تبدیل کرد که پس از آن جذب می شود و اثرات ضد ویروسی را با اتصال مستقیم به زیر یونیت گلیکوپروتئن ۱۲۰ (gp120) سطح ویروس اعمال می کند. با اتصال به این مکان بر روی ویروس، تمساویر مانع از اتصال ویروس اچ آی وی به سلول های CD4+ T سیستم ایمنی میزبان و دیگر سلول های ایمنی بدن می شود و مانع از آلوده شدن ویروس اچ آی وی به این سلول ها و تکثیر می شود. از آنجا که روکوبیا اولین درمان ضد رتروویرال برای اولین مرحله (دلبستگی) چرخه ویروس است، مقاومتی در برابر انواع دیگر داروهای ضد رتروویرال نشان نداده است که ممکن است به توسعه مقاومت در برابر بیشتر داروهای دیگر عفونت اچ آی وی ناشی از دارو کمک کند.

در طول ۳۰ سال گذشته پیشرفت های باورنکردنی در درمان اچ آی وی صورت گرفته است. داروهای ضد ویروسی می توانند به طور مؤثری HIV را مهار کنند که به کاهش پیشرفت بیماری ها، انتقال اچ آی وی، و مرگ های مرتبط با ایدز کمک می کند. با این حال، با توجه به قابلیت های در حال تغییر HIV، برخی از بیماران ممکن است مقاومت در برابر داروهای ضد ویروسی را توسعه دهند و در نتیجه طرح درمان آن با شکست مواجه شد. چالش ها در تحمل پذیری، ایمنی، و تعاملات دارویی ممکن است تعداد درمان های ضد ویروسی را که می تواند در هنگام طراحی گزینه های درمانی موثر پذیرفته شود، بیشتر کاهش دهد. هنوز نیازهای پزشکی برآورده نشده قابل توجهی برای بیماران مقاوم به چند دارو وجود دارد که پیش از این برنامه های متعددی دریافت کرده اند و نمی توانند با موفقیت اچ آی وی را سرکوب کنند. نتایج تحقیقات اثربخشی و ایمنی از پروژه توسعه بالینی روکوبیا نشان می دهد که این دارو پتانسیل منحصر به فردی برای بیماران آلوده به اچ آی وی مقاوم به چند دارو دارد که به گزینه های درمانی جدیدی نیاز دارند. تصویب روکوبیا برای بازار راه جدیدی را برای کمک به چنین بیمارانی برای رسیدن به سرکوب ویروسی فراهم خواهد کرد.

ساختار مولکولی fostemsavir (منبع تصویر: ویکی پدیا)

تصویب اتحادیه اروپا بر اساس داده های مطالعه محوری فاز سوم BRIGHT (NCT02362503) در بیماران اچ آی وی مقاوم به چند دارو HTE است. نتایج ۹۶ هفته ای این مطالعه در کنفرانس بین المللی علوم ایدز در سال ۲۰۱۹ در مکزیکو سیتی در ژوئیه ۲۰۱۹ اعلام شد.

BRIGHT یک مطالعه دو همگروهی (تصادفی و غیر تصادفی) است که ایمنی و اثربخشی fostemsavir مهارکننده دلبستگی HIV-1 را در بزرگسالان آلوده به HIV-1 که قبلاً بیش از حد درمان شده (HTE) HIV-1 بود، ارزیابی کرد. در مجموع 371 بیمار در این مطالعه ثبت نام کردند. اگرچه این بیماران داروهای ضد رتروویرال (ARV) مصرف می کردند، اما سطح خونی آن ها از ویروس (HIV-RNA) هنوز بالا بود. اکثریت بیماران بیش از 15 سال (71 درصد) درمان اچ آی وی دریافت کرده بودند، 5 یا بیشتر درمان های مختلف اچ آی وی (85 درصد) دریافت کرده بودند. و / یا تا به حال سابقه ایدز (86٪) قبل از ورود به دادگاه .

همه بیماران مقاومت دارویی، عدم تحمل و / یا منع مصرف به 4 از 6 داروهای ARV در حال حاضر در دسترس ثبت شده است. در همگروهی تصادفی (272 نفر)، بیماران باید فعالیت کامل را بر روی کلاس 1 حفظ کنند اما نه بیشتر از داروهای ARV کلاس 2 در پایه، و نمی توانند یک طرح ARV قابل دوام از داروهای باقی مانده خود تشکیل دهند. این بیماران به طور تصادفی با نسبت 3:1 اختصاص داده شدند، و کورکورانه fostemsavir یا دارونما (272 نفر) را به طرح درمان شکست خورده فعلی خود اضافه کردند، و به مدت 8 روز تک درمانی عملکردی دریافت کردند. بیماران (99 نفر) که هیچ فعالیت کامل باقی مانده ای برای ARV تایید شده نداشتند، به یک همگروهی غیر تصادفی اختصاص داده شدند و در روز اول با برچسب باز fostemsavir و پس زمینه درمانی بهینه شده (OBT) دریافت کردند. نقطه پایانی اولیه مطالعه میانگین تغییر در RNA HIV-1 log10 همگروهی تصادفی بین روز اول تا روز 8 بود. پس از دوره 8 روزه دو سوکور، همه بیماران در همگروهی تصادفی شده با برچسب باز fostemsavir و زمینه درمانی بهینه شده دریافت کردند. نقاط پایانی ثانویه کلیدی شامل دوام پاسخ در ۲۴، ۴۸ و ۹۶ هفته و همچنین تغییر ایمنی از پایه در فناوری سلول CD4+ و ظهور مقاومت به ویروس است.

نتایج نشان داد که بر اساس میانگین افت تعدیل شده در RNA HIV-1 از روز 1 تا روز 8 در همگروهی تصادفی شده، تجزیه نقطه پایانی اولیه نشان داد که fostemsavir به ترتیب نسبت به دارونما برتری دارد (کاهش به ترتیب 79/0 و 17/0 log10 c/mL؛ 05/0p<0.0001, intention-to-treat-exposure="" [itt-e]="" population).="" in="" a="" randomized="" cohort,="" the="" rates="" of="" virological="" suppression="" and="" immune="" response="" continued="" to="" increase="" from="" 24="" weeks="" to="" 96="" weeks="" in="" this="" difficult-to-treat="" multidrug="" resistant="" hiv-1="" patient="">

داده های اختصاصی: در ميان بيماران تحت درمان با fostemsavir و پس زمينه درمانی بهينه شده (OBT) در يک همگروهی تصادفی شده، کسانی که به سرکوب ويرولوژيک دست پيدا کردند (HIV-1 RNA<40 copies/ml="" [c/ml])="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="" of="" treatment="" the="" proportion="" of="" patients="" were="" 53%,="" 54%,="" and="" 60%="" (n="163/272)." with="" the="" passage="" of="" time,="" patients="" showed="" continuous="" immune="" improvement,="" and="" the="" average="" change="" of="" cd4+="" cell="" count="" continued="" to="" increase="" (90,="" 139,="" and="" 205="" cells/μl="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="">

در مطالعه، شایع ترین واکنش های نامطلوب (≥5 درصد، همه نمرات) تهوع و اسهال بودند. تا هفته 96، نسبت بیمارانی که درمان fostemsavir را به دلیل حوادث نامطلوب قطع کردند، 7 درصد (تصادفی: 5 درصد، غیر تصادفی: 2 درصد) بود.