Novartis JAK مهار کننده Jakavi با موفقیت درمان استروئید نسوز مزمن پیوند در مقابل میزبان بیماری (GvHD) فاز 3 موفقیت بالینی!

نووارتیس به تازگی نتایج دقیق مطالعه کلیدی فاز III REACH3 (NCT03112603) را در۶۲ین نشست سالانه انجمن هماتولوژی آمریکا (ASH) اعلام کرد. این یک مطالعه تصادفی، برچسب باز، چند مرکز انجام شده در کودکان (≥12 ساله) و بیماران بالغ که مبتلا به استروئید نسوز و یا وابسته به استروئید مزمن پیوند در مقابل میزبان بیماری (GvHD) پس از پیوند سلول های بنیادی آلوژنیک است. داده ها نشان می دهد که در مقایسه با بهترین درمان در دسترس (BAT)، مهارکننده JAK1/2 خوراکی جاکوی (ruxolitinib) به طور قابل توجهی بهبود یک سری از شاخص های اثربخشی در بیماران مبتلا به GvHD مزمن نسوز/ وابسته به استروئید، از جمله بقای بدون شکست (FFS) ) و علائم گزارش شده توسط بیمار است.

GvHD مزمن یک عارضه تهدید کننده زندگی پیوند سلول های بنیادی است، و حدود نیمی از بیماران دچار نسوز/وابستگی استروئیدی خواهند شد. شایان ذکر است که جاکوی اولین دارویی است که در درمان GvHD مزمن وابسته به استروئید در کارآزمایی های بالینی تصادفی در مقیاس بزرگ اثربخشی نشان می دهد. بر اساس نتایج مطالعه REACH3، نووارتیس قصد دارد در نیمه اول سال ۲۰۲۱ درخواست نظارتی برای جاکوی برای درمان بیماران GvHD وابسته به استروئید در کشورهای خارج از ایالات متحده در اروپا ارائه دهد.

دکتر رابرت زیزر، گروه هماتولوژی، سرطان شناسی و پیوند سلول های بنیادی، بیمارستان دانشگاهی فرایبورگ آلمان در این مورد می گوید: «تاثیر مخرب و بالقوه کشنده GvHD مزمن پس از پیوند سلول های بنیادی چالش های عظیمی را برای درمان به ویژه برای نزدیک به نیمی از بیماران به همراه داشته است. برای بیمارانی که به اندازه کافی به درمان استروئید پاسخ نداده اند. بر اساس نتایج قانع کننده مطالعه REACH3، ما در حال حاضر یک استاندارد بالقوه جدید مراقبت از این بیماران داریم."

در مطالعه REACH3، در هفته 24 درمان، مطالعه به نقطه پایانی اولیه رسید: در مقایسه با گروه BAT، میزان پاسخ کلی گروه جاکوی به طور معنی داری بهبود یافت (7/49 درصد در مقابل 6/25 درصد، 001/0p<0.0001). in="" addition,="" jakavi="" also="" showed="" statistically="" significant="" and="" clinically="" significant="" improvements="" in="" key="" secondary="" endpoints:="" (1)="" compared="" with="" the="" bat="" group,="" the="" jakavi="" group="" had="" failure-free="" survival="" (ffs;="" defined="" as="" early="" relapse="" of="" the="" disease="" and="" initiation="" of="" new="" systemic="" therapy="" treatment="" of="" chronic="" gvhd,="" death="" of="" death)="" showed="" significant="" improvement="" (median="" ffs:="" less="" than="" 5.7="" months;="" hr="0.370;" 95%ci:="" 0.268-0.510;=""><0.0001). (2)="" according="" to="" the="" modified="" lee="" symptom="" score="" (mlss)="" scale,="" the="" ratio="" of="" responders="" whose="" total="" symptom="" score="" (tss)="" was="" reduced="" by="" ≥7="" points="" from="" baseline="" was="" used="" to="" evaluate.="" the="" symptoms="" reported="" by="" patients="" in="" the="" jakavi="" group="" were="" more="" improved="" than="" those="" in="" the="" bat="" group="" (24.2%="" vs="" 11.0%;="" p="0.0011)." (3)="" 76.4%="" of="" patients="" in="" the="" jakavi="" group="" achieved="" the="" best="" overall="" response="" (bor),="" and="" 60.4%="" in="" the="" bat="" group="" (or="2.17;" 95%ci:="" 1.34-3.52).="" the="" median="" duration="" of="" response="" (dor)="" has="" not="" been="" reached="" in="" the="" jakavi="" group,="" and="" 6.24="" months="" in="" the="" bat="">

در این مطالعه هیچ سیگنال ایمنی جدیدی مشاهده نشد و حوادث نامطلوب ناشی از درمان با ایمنی شناخته شده جاکوی همخوانی داشت. شایع ترین واکنش های نامطلوب در گروه جاکوی و گروه BAT کم خونی (1/29 درصد در مقابل 7/12 درصد)، ترومبوسیتوپنیا (2/21 درصد در مقابل 6/14 درصد)، فشار خون بالا (8/15 درصد در مقابل 7/12 درصد) بود. و تب (15.8٪ در مقابل 9.5٪). اگرچه 6/37 درصد و 5/16 درصد از بیماران نیاز به تنظیم دوز جاکوی و BAT داشتند، اما تعداد بیمارانی که به دلیل AEs درمان را قطع کرده بودند کم بود (به ترتیب 4/16 درصد و 7 درصد). مرگ و میر در گروه های درمان مشابه بود (19% در مقابل 16% BAT). تعداد مرگ و میر ناشی از GvHD مزمن در گروه جاکوی کمی بیشتر بود.

پیوند در مقابل بیماری میزبان (GvHD) یک عارضه شایع و بالقوه تهدید کننده زندگی پس از پیوند سلول های بنیادی آلوژنیک است. این واکنش سلول های اهدا کننده حمله به سلول های طبیعی گیرنده است زیرا سلول های اهدا کننده سلول های گیرنده را سلول های خارجی می بینند. دو نوع اصلی GvHD حاد GvHD (در عرض ۱۰۰ روز پس از پیوند رخ می دهد) و GvHD مزمن (که در عرض ۱۰۰ روز پس از پیوند رخ می دهد) هستند. پس از پیوند سلول های بنیادی آلوژنیک، تقریباً ۵۰٪ بیماران GvHD حاد یا مزمن، یا هر دو را تجربه خواهند کرد. علائم GvHD مزمن می تواند پوست، دستگاه گوارش، کبد، دهان، ریه ها، و مفاصل را تحت تاثیر قرار دهد. برای بیمارانی که به درمان استروئید اولیه پاسخ نمی دهند و یا نسوز به درمان استروئید در نظر گرفته, گزینه های درمان اضافی فوری مورد نیاز است.

نتایج حاصل از مطالعه REACH3 مکمل نتایج مثبت قبلی گزارش شده از مطالعه کلیدی فاز III REACH2 جاکوی در درمان GvHD حاد است. دومی اولین مطالعه فاز III است که با موفقیت به نقطه پایانی اولیه در درمان GvHD حاد دست یافت. داده ها نشان می دهد: و بهترین درمان موجود در مقایسه با (BAT)، جاکافی به طور قابل توجهی یک سری شاخص های اثربخشی را در بیماران مبتلا به GvHD حاد نسوز استروئید بهبود بخشید.

در ماه مه ۲۰۱۹ FDA ایالات متحده ruxolitinib (به بازار عرضه شده توسط Incyte در ایالات متحده با نام تجاری Jakafi) را بر اساس نتایج مطالعه تک بازو فاز II REACH1 برای استفاده در کودکان و بیماران بالغ ۱۲ سال و بالاتر برای درمان پیوند حاد نسوز استروئید در مقابل بیماری میزبان (GvHD) تأیید کرد. شایان ذکر است که ruxolitinib اولین داروی تایید شده توسط FDA برای درمان استروئید نسوز GvHD است. در مطالعه REACH1، میزان پاسخ کل ruxolitinib در روز 28 درمان 57 درصد و میزان پاسخ کامل (CR) 31 درصد بود.

در ماه آوریل سال جاری نتایج مطالعه REACH2 در مجله پزشکی نیوانگلند (NEJM) منتشر شد: در مقایسه با گروه درمان BAT، میزان پاسخ کلی گروه درمان جاکوی در روز 28 به طور معنی داری بهبود یافت (62% در مقابل 39%، 05/0p<0.001), the="" primary="" endpoint="" of="" the="" study="" was="" reached.="" in="" terms="" of="" key="" secondary="" endpoints,="" compared="" with="" the="" bat="" treatment="" group,="" the="" proportion="" of="" patients="" in="" the="" jakavi="" treatment="" group="" who="" maintained="" a="" durable="" orr="" within="" 8="" weeks="" was="" significantly="" higher="" (40%="" vs="" 22%,=""><0.001). in="" addition,="" the="" failure-free="" survival="" (ffs)="" of="" the="" jakavi="" treatment="" group="" was="" longer="" than="" that="" of="" the="" bat="" treatment="" group="" (5.0="" months="" vs="" 1.0="" months;="" hr="0.46," 95%ci:="" 0.35,="" 0.60),="" and="" other="" secondary="" endpoints="" also="" showed="" positive="" trends,="" including="" remission="" duration="">

ruxolitinib اولین مهار کننده دهانه Janus kinase 1 و Janus kinase 2 (JAK1/JAK2) است. نشانه های فعلی این دارو عبارتند از: فیبروز استخوان، پلی سیتمی ورا (PV)، پیوند حاد کورتیکواستروئید-نسوز در مقابل بیماری میزبان (GvHD). در بازار آمریکا این دارو با نام جاکافی نام گذاری شده و توسط اینسیته به فروش می رسد؛ در خارج از ایالات متحده، این دارو به عنوان Jakavi مارک و توسط Novartis به فروش می رسد.

در حال حاضر اینسیت در حال توسعه کرم روکسیولیتینیب نیز هست که در مرحله سوم توسعه بالینی است: (۱) برای درمان بیماران مبتلا به درماتیت آتوپیک خفیف تا متوسط (پروژه TRuE-AD)، (۲) برای درمان نوجوانان و ویتیلیگو بزرگسالان (پروژه TRuE-V). این سایت دارای حقوق جهانی برای توسعه و تجاری سازی کرم ruxolitinib است. داده های مطالعه فاز دوم که قبلا منتشر شده بود نشان داد که در مقایسه با گروه کنترل خودرو (کرم بدون دارو) بیماران گروه درمان کرم روکسیولیتینیب به طور قابل توجهی نمرات شاخص شدت ویتیلیگو صورت را بهبود بخشیده اند و آسیب های پوستی ویتیلیگو سیستمیک (repigmentation) بهبود قابل توجهی دارد. در بهمن ماه سال جاری پروژه فاز III کرم روکسانولیتینیب برای درمان درماتیت آتوپیک موفقیت آمیز بود.