فاز 3 بالینی توفاسیتینیب فایزر باعث کاهش مرگ و میر در بیماران بستری مبتلا به پنومونی COVID-19 می شود

اخیراً ، نتایج آزمایش بالینی فاز 3 STOP-COVID (NCT04469114) که مهار کننده JAK خوراکی را ارزیابی می کندتوفاسیتینیبدر درمان بیماران بستری مبتلا به ذات الریه COVID-19 در مجله بین المللی پزشکی New England Journal of Medicine (NEJM) منتشر شد. نتایج نشان می دهد که توفاسیتینیب در مقایسه با دارونما می تواند خطر مرگ یا نارسایی تنفسی را در بیماران بستری شده با COVID-19 به میزان قابل توجهی کاهش دهد. این مقاله به شرح زیر است: Tofacitinib در بیماران بستری در بیمارستان با پنومونی Covid-19.

STOP-COVID یک کارآزمایی بالینی فاز 3 چندمرکز ، تصادفی ، دوسوکور ، کنترل دارونما ، طراحی موازی است که در بیماران بزرگسال بستری مبتلا به ذات الریه COVID-19 که تهویه غیر تهاجمی یا تهاجمی دریافت نکرده اند ، انجام می شود و هدف آن ارزیابی اثر و ایمنی tinib نسبت به دارونما است. در مطالعه ، این بیماران به طور تصادفی با نسبت 1: 1 تعیین شدند و توفاسیتینیب (10 میلی گرم خوراکی ، 2 بار در روز) یا دارونما (خوراکی ، 2 بار در روز) به مدت 14 روز یا تا زمان ترخیص دریافت کردند. هر دو گروه از بیماران به طور همزمان مراقبت های استاندارد را دریافت کردند.

توفاسیتینیبمکانیسم عمل: مهار JAK (تصویر از سند PMID: 24883332)

شاخصهای اصلی نتیجه مطالعه عبارتند از: استفاده از مقیاس متوالی 8 درجه ای برای ارزیابی (نمره: 1-8 ، هرچه نمره پایین تر باشد وضعیت بدتر است) ، میزان مرگ یا نارسایی تنفسی در عرض 28 روز. این مطالعه همچنین مرگ و میر ناشی از همه عوامل را مورد ارزیابی قرار داد. در مقیاس سفارش 8 درجه ای: 1 امتیاز (مرگ) ، 2 امتیاز (بستری در بیمارستان ، با استفاده از تهویه مکانیکی تهاجمی یا ECMO) ، 3 امتیاز (بستری در بیمارستان ، با استفاده از تهویه غیر تهاجمی یا تجهیزات اکسیژن با جریان بالا) ، 4 امتیاز (بستری ، نیاز به مکمل اکسیژن) ، 5 امتیاز (بستری شدن ، مکمل اکسیژن لازم نیست-مراقبت های مداوم پزشکی [مربوط به COVID-19 یا موارد دیگر]) ، 6 امتیاز (بستری شدن ، مکمل اکسیژن لازم نیست-مراقبت های مداوم پزشکی دیگر لازم نیست) ، 7 امتیاز (بدون بستری ، فعالیتهای محدود و/یا مکمل اکسیژن خانواده) ، 8 امتیاز (بدون بستری ، فعالیتهای نامحدود).

در این مطالعه ، 289 بیمار در 15 مرکز بالینی در برزیل ثبت نام کردند. به طور کلی ، 89.3 درصد از بیماران در طول بستری شدن تحت درمان با گلوکوکورتیکوئید قرار گرفتند. در روز 28 ، میزان تجمعی مرگ یا نارسایی تنفسی در گروه توفاسیتینیب و گروه دارونما 18.1٪ و 29.0٪ بود (RR=0.63 ؛ 95٪ CI: 0.41-0.97 ؛ p=0.04). در گروه tofacitinib و گروه دارونما ، 2.8٪ و 5.5٪ از بیماران به هر دلیلی در عرض 28 روز فوت کردند (HR=0.49 ؛ 95٪ CI: 0.15-1.63). در مقایسه با گروه دارونما ، احتمال وجود داردتوفاسیتینیبگروه دارای نمره ضعیف تر در مقیاس 8 درجه ای 0.60 (95٪ CI: 0.36-1.00) در روز 14 و 0.54 (95٪ CI) در روز 28: 0.27-1.06) بود. عوارض جانبی جدی در 20 بیمار (14.1٪) در گروه توفاسیتینیب و 17 بیمار (12.0٪) در گروه دارونما رخ داد.

نتیجه گیری: در بین بیماران بزرگسال مبتلا به ذات الریه COVID-19 ، گروه توفاسیتینیب در مقایسه با گروه دارونما خطر مرگ یا نارسایی تنفسی در کمتر از 28 روز کمتر است.

نتایج آزمایش بالینی STOP-COVID (منبع تصویر: NEJM)

تظاهرات شدید عفونت کروناویروس جدید (SARS-CoV-2) توسط الگویی به نام طوفان سیتوکین همراه با اینترلوکین 6 (IL-6) ، فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF-α) و سایر سایتوکاین ها پاسخ داده می شود. به توفاسیتینیب یک مهار کننده انتخابی خوراکی Janus kinase 1 و 3 (JAK1/JAK3) با انتخاب پذیری عملکردی برای JAK2 است. توفاسیتینیب می تواند پس از اتصال سیتوکین به گیرنده ، مسیر انتقال درون سلولی را مسدود کند ، بنابراین باعث واکنش سلول نمی شود ، اما به طور غیر مستقیم تولید سایتوکین را مهار می کند. توفاسیتینیب همچنین اثرات اینترفرون و IL-6 را تنظیم می کند و باعث کاهش انتشار سیتوکین ها از سلول های T کمکی نوع 1 و نوع 17 می شود که با پاتوژنز سندرم پریشانی حاد تنفسی مرتبط است. بنابراین ، نقش توفاسیتینیب در چندین مسیر کلیدی آبشار التهابی ممکن است آسیب ریه پیشرونده و ناشی از التهاب بیماران بستری در COVID-19 را بهبود بخشد.

توفاسیتینیبماده فعال دارویی داروی ضدالتهاب خوراکی Xeljanz Pfizer' است. Xeljanz برای بازاریابی در ایالات متحده در سال 2012 تأیید شد و تا کنون برای 4 نشانه درمانی تأیید شده است: آرتریت روماتوئید (RA ، بزرگسالان) ، آرتریت پسوریاتیک (PsA ، بزرگسالان) ، کولیت اولسروز (UC ، بزرگسالان) ، آرتریت ایدیوپاتیک جوانان پلی آرتریت فعال (pcJIA ، ≥ 2 سالگی). توفاسیتینیب برای درمان بیماران COVID-19 تأیید یا مجاز نشده است.

شایان ذکر است که FDA ایالات متحده اخیراً مجوز استفاده اضطراری (EUA) مهارکننده خوراکی Eli Lilly/Incyte JAK Olumiant (baritinib) را افزایش داده است ، که امکان استفاده ترکیبی یا عدم ترکیب آن با remdesivir (remdesivir) برای درمان COVID را فراهم کرده است. -19 بیمار بستری در حالی که EUA قبلاً محدود به ترکیب با رمدسیویر بود.

در نوامبر 2020 ، FDA ایالات متحده به Olumiant EUA اعطا کرد: Olumiant را با Veklury (remdesivir) برای مشکوک به ذات الریه جدید کروناویروس (COVID-19) ، مکمل اکسیژن/تهویه مکانیکی غیر تهاجمی یا غیر تهاجمی/اکسیژن رسانی غشاء خارج بدن (ECMO) ترکیب کنید. ) ، بزرگسالان بستری در بیمارستان و بیماران کودکان زیر 2 سال. دوز توصیه شده EUA: Olumiant 4 میلی گرم یک بار در روز به مدت 14 روز یا تا زمان ترخیص است.

FDA بر اساس داده های مطالعه فاز 3 COV-BARRIER (NCT04421027) برای درمان بیماران بستری در COVID-19 ، Olumiant EUA را گسترش داد. نتایج این مطالعه در آوریل سال جاری اعلام شد. داده ها نشان داد که در روز 28 ، اگرچه این مطالعه به نقطه پایانی اولیه نمی رسید ، در مقایسه با دارونما + مراقبت های استاندارد (SoC ، شامل کورتیکواستروئیدها و رمدسیویر) ، Olumiant + مراقبت های استاندارد خطر مرگ 39٪ کاهش یافت (0018 /0=p).