مجله فرعی علوم: مقاومت دارویی را شکست دهید و سلول های سرطانی را از بین ببرید!

سرطان پستان ، قاتل شماره یک سلامت زنان ، از نظر عوارض و مرگ و میر در بین زنان جهان رتبه اول را دارد. در بین بیماران مبتلا به سرطان پستان ، حدود 75 درصد از سرطان سینه مثبت گیرنده استروژن آلفا (ERα) رنج می برند. این نوع سرطان در حال حاضر غیر قابل درمان است. حتی اگر درمان غدد درون ریز برای کاهش عود و مرگ و میر موجود باشد ، هنوز برخی از سلول های توموری شانس زنده ماندن دارند ، که منجر به ظهور مقاومت دارویی جدید یا اکتسابی در تومور اولیه و ایجاد سرطان متاستاتیک می شود.

در حال حاضر ، درمان سرطان پستان ERα مثبت مقاوم به دارو هنوز چالش اصلی بالینی است و اکثر بیماران مبتلا به سرطان متاستاتیک طی 7 سال عود خواهند کرد. در عین حال ، بیشتر ایمونوتراپی آن ناموفق است. بنابراین ، در غیاب درمان های جایگزین ، سرطان پستان متاستاتیک ERα مثبت هنوز یک نیاز پزشکی برآورده نشده است.

به تازگی ، تحقیقات درمانی بالینی سرطان پستان متاستاتیک ERα مثبت پیشرفت های چشمگیری داشته است. یک تیم تحقیقاتی از دانشگاه ایلینوی در Urbana-Champaign مطالعه جدیدی را در Science Translational Medicine منتشر کرد. اتصال گیرنده های استروژن برای تقویت مسیر سیگنالینگ a-UPR در سلول های سرطانی ، در نتیجه اطمینان حاصل می کند که داروهای ضد سرطان بیشتر احتمال دارد سلول های سرطانی را از بین ببرند. این دارو نه تنها می تواند 95 تا 100 درصد سلول های سرطانی را به سرعت از بین ببرد ، بلکه از ایجاد مقاومت در برابر سلول های سرطانی جلوگیری کرده و از عود سرطان جلوگیری می کند.

اول از همه ، این مطالعه یک آزمایش in vitro بر روی ErSO انجام داد. نتایج آزمایش نشان می دهد که ErSO می تواند پاسخ پروتئینی باز شده مورد انتظار (a-UPR) را در شرایط آزمایشگاهی فعال کرده و نکروز سریع و انتخابی سلول های سرطانی ERα مثبت را القا کند.

متعاقباً ، محققان آزمایشهای in vivo روی ErSO را در چندین مدل موش ارتوتوپی و متاستاتیک پیش بالینی انجام دادند که دارای پیوندهای زنجیره ای از رده های سلولی مختلف سرطان سینه انسان یا تومورهای پستان مشتق از بیمار است. نتایج آزمایش نشان می دهد که ErSO تأثیر قابل توجهی بر تومورهای بزرگ (300-400mm3 ~) دارد. ErSO یک بار در روز (خوراکی ، mg/kg 40 ، به مدت 21 روز) تجویز می شود. میزان کاهش تومور در همه موارد بیش از 90 است و 6 موش چهار مورد از آنها تومور قابل تشخیص نداشتند. مطالعات دوز متغیر نشان داده است که با ErSO یک بار در هفته به صورت وریدی یا خوراکی ، در بالاترین دوز ، تومور به طور کامل عقب نشینی می کند.

محققان همچنین توانایی ErSO را برای القاء تومورهای جهش یافته ERα مورد آزمایش قرار دادند. آنها از لوسیفراز برای انتقال سلول های سرطانی T47D و MCF-7 حاوی جهش های Y537S یا D538G در موش ها استفاده کردند و موش ها را به چهار مدل TYS- ، TDG- ، MYS- و MDG- تقسیم کردند. پس از 7-14 روز تحقیق ، داده های جامع از چهار مدل موش زنوگرافت تومور نشان داد که 38 مورد از 39 تومور به بیش از 95 درصد پس رفته و 18 مورد از آنها تا حد غیرقابل تشخیص عقب نشینی کرده اند.

در مرحله بعد ، محققان ارزیابی کردند که آیا ErSO باعث واکنش دائمی در مدل TYS-mouse شده است یا خیر. نتایج آزمایش نشان داد که ظرف 6 ماه پس از توقف درمان ErSO ، هیچ یک از موش ها عود تومور نداشتند. پس از دریافت موش با دوز کمتر از ErSO ، تومورها پس رفت تقریباً کامل را نشان دادند ، در حالی که تومورهای رشد یافته هنوز به چرخه دوم درمان ErSO کاملاً حساس بودند. 16 مورد از 17 تومور مکرر بیش از 95 درصد برطرف شده است. یازده نفر محو شده اند تا قابل تشخیص نباشند.

برای ارزیابی اثر ErSO بر تومورهای ناهمگن و جهش یافته ERα سینه انسان ، محققان از یک مدل PDX مستقل از هورمون به نام ST941/HI استفاده کردند. مدل PDX حامل جهش ERαY537S است و یک تومور ERα مثبت کم بیان است. پس از 14 روز درمان خوراکی ErSO ، تومورهای ST941/HI همه برطرف شدند و از هر 10 موش 6 مورد حتی 30 روز پس از قطع درمان عود تومور را تشخیص ندادند.

از آنجا که تومورهایی که به سایر نقاط بدن گسترش یافته اند عامل مرگ بیشتر بیماران مبتلا به سرطان پستان هستند ، این مطالعه همچنین توانایی ErSO را در ریشه کنی تومورها در محل های متاستاتیک اصلی مورد بررسی قرار داد. محققان در موشی با متاستاز گسترده ریه ناشی از تزریق ورید دم ، ErSO خوراکی هر روز ، درمان به مدت 7 روز ، تومور در موش ها به طور کامل فروکش کرد و پس از 4 ماه عود نکرد. در همان زمان ، درمان ErSO همچنین تومورهای متاستاتیک استخوان و جمجمه بزرگ دو موش زنوگرافت تزریق ورید دم را به طور کامل برطرف کرد. این نشان می دهد که درمان ErSO می تواند بار سرطان متاستاتیک را تا حد زیادی کاهش دهد.

داروی جدید مولکول کوچک ErSO در این مطالعه نه تنها می تواند باعث رگرسیون تومور شود ، از عود سرطان و متاستاز جلوگیری می کند ، بلکه مانع ظهور مقاومت دارویی تومور می شود. در این مطالعه ، در بیش از 100 موش تحت درمان با ErSO ، محققان تومورهای مقاوم به ErSO را مشاهده نکردند. حتی در صورت عود بیماری ، تومور عودکننده هنوز کاملاً به درمان مجدد ErSO حساس است. در مقایسه با درمانهای ضد سرطانی مهارکننده ، مولکولهای کوچک ErSO می توانند با فعال سازی بیش از حد مسیرهای حفاظتی سلول های توموری ، باعث ایجاد رگرسیون تومور سینه شوند ، که می تواند به عنوان یک استراتژی ضد سرطانی جدید توصیف شود ، که یک چشم انداز تحقیقاتی جدید برای درمان سرطان با اهداف شناخته شده ارائه می دهد. به به