فاز اول 3 مهار کننده صادرات هسته ای Xpovio اثر قابل توجهی دارد، و Antengene به چین معرفی شده است!

درمان کاریوفرم، شریک آنتنگن، به تازگی نتایج مثبت خط بالا از فاز 3 بخشی از تصادفی، دو کور، کنترل دارونما، متقاطع SEAL مطالعه در انجمن انکولوژی بافت همبند 2020 نشست سالانه (CTOS 2020) را اعلام کرد. این مطالعه در بیماران مبتلا به لیپوسارکوم غیر قابل قبول پیشرفته که پیش از این حداقل دو درمان دریافت کرده بودند، انجام شد و اثربخشی و ایمنی Xpovio (سلینکسور) را به عنوان یک تک درمانی در مقایسه با دارونما ارزیابی کرد. نتایج نشان داد که مطالعه به نقطه پایانی اولیه رسید و Xpovio به طور قابل توجهی بقای بدون پیشرفت (PFS) را در مقایسه با دارونما طولانی کرد.

نتایج مطالعه SEAL اولین داده های بالینی مثبت اواخر مرحله Xpovio در تومورهای جامد را مشخص کرد که پیشرفت قابل توجهی از پتانسیل آینده دارو را در دیگر نشانه های تومور جامد برجسته کرد. بر اساس نتایج مطالعه، کاریوفرم قصد دارد در سه ماهه اول سال ۲۰۲۱ یک برنامه دارویی جدید (NDA) را به FDA آمریکا ارائه دهد و به دنبال تأیید Xpovio برای درمان بیماران مبتلا به لیپوسارکوم بی تفاوت است. در صورت تایید، Xpovio به اولین داروی غیر شیمی درمانی شفاهی برای درمان لیپوسارکوم بی تفاوت تبدیل خواهد شد. داده های تشویق کننده از تحقیقات SEAL نیز فراهم می کند پایه نظری اضافی برای پیشبرد توسعه بالینی Xpovio در دیگر نشانه های تومور جامد، از جمله سرطان اندومتریال، گلیوبلاستوما، سرطان ریه و دیگران در حال حاضر تحت سرطان تحقیقات بالینی.

داده های اختصاصی منتشر شده در نشست CTOS 2020 نشان داد که میانه PFS در گروه XPovio 83/2 ماه و در گروه دارونما 07/2 ماه (70/0=HR؛ 023/0=p) بوده است. این داده ها نشان می دهد که درمان Xpovio خطر پیشرفت بیماری یا مرگ را نسبت به دارونما ۳۰٪ کاهش می دهد. میزان بقای بدون پیشرفت 6 ماهه (PFS) در گروه XPovio 9/23 درصد و در گروه دارونما 9/13 درصد بود؛ ميزان بقای 12 ماهه PFS در گروه XPovio 4/8 درصد و در گروه دارونما 2 درصد بود. 5/7 درصد از بیماران گروه Xpovio دارای بار بیماری (اندازه گیری شده با اندازه ضایعات هدف) بودند که ≥15 درصد کاهش یافت و هیچ بیمار در گروه دارونما به این سطح نرسید.

این مطالعه به بیمارانی که دارونما گرفته بودند و پیشرفت بیماری عینی داشتند اجازه می داد تا به گروه درمانی ایکسوویو منتقل شوند. در مقایسه با کسانی که از ابتدای مطالعه وارد گروه دارونما شدند و هرگز به گروه درمان Xpovio منتقل نشدند، میانه بقای کلی (OS) بیماران تحت درمان با Xpovio نشان داد روند بهبود: بیمارانی که Xpovio دریافت کرد، میانه بقای کلی (OS) 9.99 ماه بود، در حالی که سیستم عامل میانه بیمارانی که هرگز درمان Xpovio دریافت نکرده بودند 9.07 ماه بود (HR=0.69; p=0.122).

در این مطالعه ایمنی Xpovio با مطالعات بالینی قبلی همخوانی دارد. در مقایسه با مطالعات بالینی برای درمان بیماران مبتلا به مولتیپل مینوم و لنفوم سلول B بزرگ منتشر (DLBCL)، حوادث نامطلوب هماتولوژیک و عفونی کمتری وجود دارد. در مطالعه، شایع ترین رویدادهای نامطلوب مرتبط با درمان (AE) سیتوپنیاها و علائم گوارشی و فیزیکی بودند. بیشتر رویدادهای نامطلوب را می توان با تنظیم دوز و / یا مراقبت های حمایتی استاندارد کنترل می شود. شایع ترین حوادث نامطلوب مرتبط با درمان غیر هماتولوژیک تهوع (81 درصد)، از دست دادن اشتها (60 درصد)، خستگی (51 درصد) بود. و استفراغ (49%), عمدتا درجه 1 و 2 حوادث. شایع ترین حوادث نامطلوب درجه 3 و 4 مربوط به درمان، کم خونی (19 درصد)، هیپوناترمی (11 درصد)، ترومبوسیتوپنی (10 درصد) و خستگی (10 درصد) بود.

Mrinal M. Gounder, chief investigator of the SEAL study and attend physician at the Sloan Kettering Cancer Center Sarcoma Service and Development Treatment Service Center, said: "Dedifferentiated liposarcoma is a particularly aggressive tumor that occurs in human adipose tissue. با میزان بالای متاستاز، عود و مرگ و میر همراه است. متاسفانه گزینه های درمانی موثر کمی برای بیماران مبتلا به بیماری پیشرفته وجود دارد. داده های ارائه شده در نشست CTOS 2020 نشان داد که در مقایسه با گروه دارونما، تعداد میانه بیماران تحت درمان با Xpovio هیچ بقای پیشرونده ای (PFS) به طور آماری بهبود یافته است. برای این بیماران گسترش PFS یک هدف بالینی مهم است، زیرا توسعه سریع این بیماری اغلب به مرگ زودهنگام ترجمه می شود.»

دکتر شارون شاکهام، رئیس جمهور و مدیر ارشد علمی کاریوفرم می گوید: "ما خوشحالیم که نتایج مهم مرحله 3 SEAL را در این مطالعه با شما در میان بگذاریم. این اولین، داده های بالینی پیشرفته Xpovio در نشانه های تومور جامد است. ما معتقدیم که این داده ها قدرتمند هستند. این حمایت از هدف ما از توسعه Xpovio دو بار در هفته به عنوان یک درمان موثر، راحت، و جدید شفاهی برای گسترش بقای بدون پیشرفت (PFS) از بیماران مبتلا به لیپوسارکوم غیر قابل قبول پیشرفته بی تفاوت است. ما این داده ها را بررسی می کنیم من به خصوص هیجان زده به دلیل Xpovio اولین درمان شفاهی برای نشان دادن فعالیت در بیماران مبتلا به لیپوسارکوم قبلا درمان شده است. ما مشتاقانه منتظر ارائه یک برنامه دارویی جدید به سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) در سه ماهه اول سال 2021 (NDA) ، به دنبال تایید برای Xpovio برای درمان بیماران در مطالعه SEAL. در صورت تایید، Xpovio به اولین داروی غیر شیمی درمانی شفاهی که برای درمان بیماران مبتلا به لیپوسارکوم بی تفاوت استفاده می شود تبدیل خواهد شد."

Xpovio یک مهارکننده صادرات هسته ای درجه یک و انتخابی (SINE) است. در اوت ۲۰۱۸، درمان دارویی Deqi و Karyopharm به یک همکاری استراتژیک برای توسعه مشترک ۴ داروی نوآورانه شفاهی، از جمله ۳ آنتاگونیست SINE XPO1 Xpovio (سلینکسور)، التانکسور، وردینکسور و یک مهارکننده هدف دوگانه PAK4 و NAMPT KPT -9274 رسیدند. در ژانویه ۲۰۱۹، ATG-010 (Xpovio) تأییدیه بالینی در چین برای درمان مولتیپل اسکلروزیس نسوز و عود کننده دریافت کرد. این دارو همچنین اولین مهارکننده انتخابی صادرات هسته ای است که در بازار چین برای مولتیپل اسکلروزیس (SINE) توسعه یافته است.

مواد تشکیل دهنده دارویی فعال Xpovio سلینکزور است، که پیشگام، شفاهی، انتخابی مهار کننده صادرات هسته ای (SINE) ترکیب است که متصل و مهار پروتئین صادرات هسته ای XPO1 (همچنین به عنوان CRM1 شناخته می شود)، و در نتیجه پروتئین سرکوب کننده تومور در تجمع هسته، که راه اندازی مجدد و تقویت عملکرد سرکوبگر تومور خود را، منجر به آپوپتوز انتخابی سلول های سرطانی بدون تاثیر قابل توجهی بر سلول های طبیعی است.

در ایالات متحده، Xpovio شده است توسط FDA برای 2 نشانه تومور برای درمان میولوما چند نسوز پنج برابر (MM) و عود و یا نسوز منتشر لنفوم سلول B بزرگ (DLBCL) تایید شده است، به طور خاص: (1) همراه با دگزامتازون، مورد استفاده برای عود است که حداقل 4 درمان در گذشته دریافت کرده اند و نسوز به حداقل 2 مهار کننده پروتیزوم (PI) ، حداقل 2 عامل سرکوب کننده ایمنی (IMiD)، و یک آنتی بادی ضد CD38 مونوکلونال بیماران مبتلا به مولتیپل میلوم نسوز (RRMM). (2) برای درمان بیماران بالغ مبتلا به DLBCL عود یا نسوز که حداقل 2 درمان سیستمیک دریافت کرده اند، از جمله DLCBL ناشی از لنفوم فولیکولی (FL).

شایان ذکر است که Xpovio اولین و تنها مهارکننده صادرات هسته ای (SINE) مورد تایید FDA است. این دارو همچنین اولین داروی تأیید شده برای هدف جدید میتوما (XPO1) از سال ۲۰۱۵ است. علاوه بر این، Xpovio در حال حاضر تنها درمان دهانی تک عامل تایید شده برای درمان DLBCL عود یا نسوز است.

در حال حاضر، مکمل برنامه دارویی جدید Xpovio (sNDA) برای درمان خط دوم مولتیپل اسکلروزیس در حال بررسی توسط FDA ایالات متحده است. در صورت تایید, Xpovio یک مکمل مهم به مدل درمان برای بیماران مبتلا به MM عود و یا نسوز ارائه. در حال حاضر کاریوفرم در حال ارزیابی پتانسیل سلینکور برای درمان یک سری بدخیمی های هماتولوژیک و تومورهای جامد در مطالعات بالینی متعدد اواسط تا اواخر، از جمله مولتیپل میلوما (MM)، لنفوم سلول B بزرگ منتشر (DLBCL)، تحقیقات لیپوسارکوم (SEAL)، سرطان اندومتریال، گلیوبلاستوما عود کننده است.