مطالعه بالینی فاز 3 Lumasiran در درمان اسید هایپراکسالیک اولیه نوع 1 (PH1) در کودکان موفقیت آمیز بود!

داروهای Alnylam یک رهبر جهانی در زمینه توسعه RNAi درمانی است. داروی آن Onpattro (پاتیسیران ، آماده سازی داخل وریدی) در آگوست 2018 تأیید شد و به عنوان اولین داروی RNAi تأیید شده برای بازاریابی از زمان کشف پدیده RNAi در 20 سال پیش شناخته شد. در نوامبر 2019 ، Givlaari (givosiran ، آماده سازی زیر جلدی) مورد تأیید قرار گرفت و به عنوان دومین داروی RNAi تأیید شده در سطح جهان شناخته شد. در حال حاضر ، داروی RNAi دیگر شرکت&# 39 lumasiran در حال بررسی اولویت توسط FDA ایالات متحده و تصویب تسریع شده توسط EMA اتحادیه اروپا است. این دارو برای درمان هایپراکسالوریای اولیه نوع 1 (PH1) استفاده می شود. FDA تاریخ اقدام هدف را 3 دسامبر سال 2020 تعیین کرده است.

اخیراً ، آلنیلام نتایج مثبت مطالعه مرحله 3 اطفال ILLUMINATE-B را در ارزیابی lumasiran برای درمان بیماران PH1 اعلام کرد. این هفتمین مطالعه فاز 3 یک داروی RNAi با نتایج مثبت در آزمایشات بالینی است و اولین مطالعه ارزیابی اثربخشی و ایمنی داروهای RNAi در درمان کودکان زیر 6 سال (از جمله نوزادان) است.

ILLUMINATE-B (NCT03905694) یک آزمایش فاز 3 تک بازوی دارای برچسب باز و چند مرکز است که 18 بیمار PH1 زیر 6 سال (دامنه: 3-72 ماه) را در 9 مرکز تحقیقاتی در 5 کشور جهان استخدام کرده است. بیماران اطفال. در این مطالعه ، لوماسیران طبق یک برنامه دوز مبتنی بر وزن تجویز شد.

نتایج نشان داد که در ماه 6 ، درمان با لوماسیران منجر به کاهش قابل توجه بالینی اگزالات ادرار نسبت کراتینین در مقایسه با پایه شد. کاهش اسید اگزالیک ادرار نسبت به پایه در هر سه گروه وزنی (کمتر از 10 کیلوگرم ؛ 10 کیلوگرم تا 20 کیلوگرم و 20 کیلوگرم یا بالاتر) سازگار است. لوماسیران همچنین نتایج مثبتی را در نقاط انتهایی ثانویه ، از جمله اندازه گیری های اضافی ادرار و اگزالات پلاسما نشان داد. در این مطالعه ، هیچ گونه عارضه جانبی جدی در رابطه با داروی مورد مطالعه مشاهده نشد و ایمنی و تحمل کلی لوماسیران با موارد مشاهده شده در مطالعه LIMITENT-A مطابقت داشت. نتایج کامل تحقیق ILLUMINATE-B در کنفرانس مجازی ASN در تاریخ 22 اکتبر 2020 اعلام خواهد شد.

PH1 (منبع تصویر: era-edta.org)

دکتر پریتش جی گاندی ، معاون رئیس جمهور و مدیر کل پروژه lumasiran Alnylam&# 39 ، گفت:"؛ ما خوشحالیم که این نتایج مثبت را گزارش می دهیم و معتقدیم این نتایج امید بسیاری از خانواده های تحت تأثیر PH1 را ایجاد می کند . ایمنی و اثربخشی لوماسیران مطابق با گزارش های تحقیقاتی در بیماران 6 سال به بالا ، ثابت شده است که لوماسیران می تواند به میزان قابل توجهی تولید اسید اگزالیک را در کبد در تمام سنین کاهش دهد. ما معتقدیم این می تواند مشکل ذاتی پاتوفیزیولوژیک PH1 را حل کند. در حال حاضر ، مراقبت از کودکان و نوزادانی که با PH1 تشخیص داده شده اند بسیار سخت است ، از جمله نیاز مکرر به قرار دادن لوله گاستروستومی برای آبرسانی بیش از حد ، و برای بیمارانی که به بیماری پیشرفته مبتلا شده اند ، خطر دیالیز و در نهایت اندام وجود دارد. پیوند بنابراین ، ما معتقدیم که سطح اسید اگزالیک ادرار قابل توجه است. کاهش این پتانسیل را دارد که تأثیر مثبتی بر پیشرفت و درمان بیماری در بیماران بسیار جوان داشته باشد."؛

کیم هولندر ، مدیر اجرایی بنیاد Oxalosis و Hyperoxaluria ، گفت: "نتایج ILUMINATE-B امید به خانواده های بسیاری از کودکان مبتلا به PH1 را نشان می دهد. این خصوصاً دلگرم کننده است زیرا کودکانی که فقط چند ماه دارند می توانند از درمانی که لوماسیران برای کنترل تولید اسید اگزالیک از منبع ارائه می دهد بهره مند شوند. ما از آلنیلام برای تعهد مداوم خود به جامعه PH1 و طراحی و راه اندازی موفقیت آمیز پروژه ای برای بیماران بخصوص بیمار آسیب پذیر تشکر می کنیم - مطالعه کودکان نوپا و نوزادان."؛

PH1 یک بیماری فوق العاده نادر ، پیشرونده ، ویرانگر است که کلیه ها و سایر اندام های حیاتی را تحت تأثیر قرار می دهد. این بیماری در اثر تولید بیش از حد اسید اگزالیک ایجاد می شود. افزایش سطح اسید اگزالیک ادرار با پیشرفت به مرحله نهایی بیماری کلیوی و سایر عوارض سیستمیک مرتبط است. PH1 می تواند باعث نارسایی کلیه شود ، دارای مرگ و میر قابل توجهی است و هیچ داروی تأیید شده ای وجود ندارد. روش های درمانی فعلی نمی توانند از تولید بیش از حد اگزالات جلوگیری کنند ، اما فقط آسیب کلیه ها را کاهش می دهند و پیشرفت ESKD را به تأخیر می اندازند. PH1 نوزادان ، کودکان و بزرگسالان را تحت تأثیر قرار می دهد. بیماران با حوادث مکرر و دردناک حساب ، و همچنین کاهش تدریجی و غیرقابل پیش بینی عملکرد کلیه روبرو می شوند ، که در نهایت منجر به بیماری کلیه در مرحله نهایی می شود و به دیالیز فشرده نیاز دارد تا پلی برای پیوند دوگانه کبد / کلیه باشد. . PH1 معمولاً در کودکی ایجاد می شود و نیاز به مداخله فوری و م effectiveثر دارد. بیماران پیشرفته چاره ای جز دیالیز ندارند. در حال حاضر پیوند کبد تنها روش درمانی برای حل ریشه بیماری است.

لوماسیران یک داروی زیر جلدی RNAi با هدف قرار دادن هیدروکسی اسید اکسیداز 1 (HAO1) ​​است که برای درمان هایپراکسالوریای اولیه نوع 1 (PH1) تولید شده است. HAO1 گلیکولات اکسیداز (GO) را رمزگذاری می کند. بنابراین ، با خاموش کردن HAO1 و تخلیه آنزیم های GO ، لوماسیران می تواند تولید اسید اگزالیک (متابولیت مستقیماً در پاتوفیزیولوژی PH1 درگیر شود) را در کبد مهار و عادی کند ، بنابراین می تواند به طور بالقوه از پیشرفت بیماری PH1 جلوگیری کند.

Lumasiran اولین درمانی است که کاهش قابل توجهی در دفع اگزالات ادرار را نشان می دهد. نتایج حاصل از مطالعه فاز III ILLUMINATE-A (NCT03681184) تأیید کرد که لوماسیران به طور قابل توجهی تولید اسید اگزالیک در کبد را کاهش می دهد ، توانایی حل مشکلات ذاتی پاتوفیزیولوژیک PH1 را دارد و دارای تأثیر بالینی معنی داری بر بیماران PH1. در ایالات متحده ، برای درمان PH1 ، به لوماسیران وضعیت بیماری نادر در کودکان ، وضعیت داروی یتیم (ODD) و داروی دستیابی به موفقیت (BTD) اعطا شده است. در اتحادیه اروپا ، به lumasiran اعطای داروی یتیم (ODD) و اولویت دارویی (PRIME) اعطا شده است. این مدارک با هم بر پتانسیل لوماسیران برای حل مشکلات بالقوه پاتوفیزیولوژیک PH1 تأکید می کنند.

Lumasiran از آخرین Alnylam&# 39 ؛ آخرین فن آوری شیمیایی تقویت شده ESC-GalNAc شیمیایی تقویت شده و پایدار استفاده می کند ، که تجویز زیر جلدی را قادر می سازد از اثر و ماندگاری بالاتری برخوردار باشد و دارای یک شاخص درمانی گسترده است. در حال حاضر ، آلنیلام در حال انجام مطالعه جهانی مرحله III ILLUMINATE-C برای ارزیابی لوماسیران در درمان بیماران PH1 در هر سنی با بیماری پیشرفته کلیه است و انتظار می رود نتایج در سال 2021 بدست آید.