Savolitinib شگفتی های بسیاری دارد و پتانسیل زیادی برای درمان سرطان های متعدد دارد

فعال سازی غیرطبیعی مسیر MET در بسیاری از انواع سرطان ، به ویژه در سرطان ریه ، که یک هدف فوق العاده مهم برای رانندگی است ، دیده می شود. پروتوآنکوژن MET در بازوی بلند کروموزوم 7 انسان وجود دارد و محصول پروتئینی رمزگذاری شده پروتئین c-MET است که دارای فعالیت تیروزین کیناز است. تومورها می توانند از طریق مسیر HGF / MET بیش از حد فعال ، تکثیر و پرخاشگری غیرطبیعی پیدا کنند.

Savolitinib (AZD6094) توسط داروسازی Hutchison Whampoa کشف شد و در حال حاضر توسط Hutchison Whampoa Pharmaceuticals و AstraZeneca به طور مشترک ساخته شده است. این یک مهار کننده گیرنده تیروزین کیناز گیرنده c-Met بسیار انتخابی است. در این سال کنفرانس پزشکی&# 39 ، Savolitinib به طرز شگفت انگیزی غافلگیر شد و پتانسیل زیادی برای درمان نشان داد.

1. MET در پیش آگهی سرطان سلول کلیه پاپیلاری تأثیر می گذارد ، مهار کننده های MET بهتر از درمان استاندارد هستند

پاپیلاری کارسینوم سلول کلیوی (PRCC) متداول ترین نوع سرطان سلول شفاف کلیه نیست که حدود 10٪ تا 15٪ از بدخیمی های کلیه را تشکیل می دهد. از آنجا که جهش های آنکوژن MET ممکن است پاتوژنز برخی از بیماران PRCC باشد ، مهار مسیر سیگنالینگ جهش MET می تواند یک درمان هدفمند مناسب باشد. کنفرانس انکولوژی بالینی آمریکایی 2020 (ASCO) نتایج مطالعه SAVOIR فاز III را برای ارزیابی بیشتر اثر Savolitinib در مقایسه با درمان استاندارد sunitinib در PRCC مبتنی بر MET اعلام کرد.

این یک مطالعه بالینی تصادفی با برچسب باز است. بیماران مبتلا به PRCC متاستاتیک با جهش های تایید شده MET (MET و / یا تقویت HGF ، افزایش تعداد كروموزوم 7 و / یا جهش های حوزه كیناز MET) به طور تصادفی به دو گروه تقسیم شدند ، به ترتیب تحت درمان با Savolitinib (600m ، یك بار در روز) و درمان sunitinib (50 میلی گرم ، یک بار در روز) ، درمان به مدت 4 هفته / توقف به مدت 2 هفته. نقطه نهایی مطالعه ارزیابی کمیته بررسی مستقل (BICR) برای بقای بدون پیشرفت (PFS) با توجه به RECIST 1.1 بود. نقاط انتهایی ثانویه شامل بقای کلی (OS) ، نرخ پاسخ هدف (ORR) و ایمنی و تحمل است.

از زمان قطع داده ها در آگوست 2019 ، از بین 180 بیمار برنامه ریزی شده ، فقط 60 نفر به طور تصادفی انتخاب شدند (سیوتوتییب n=33 ، سونیتینیب 27 نفر). اکثر بیماران تعداد کروموزوم 7 را افزایش داده اند (Savolitinib 91٪ ؛ sunitinib 96٪) و درمان قبلی را دریافت نکرده اند (Savolitinib 85٪؛ sunitinib 93٪).

در مقایسه با گروه Savolitinib ، PFS ، OS و ORR گروه Savolitinib همه از نظر عددی بهبود یافته اند: PFS گروه Savolitinib و گروه sunitinib 7.0 ماه در مقابل 5.6 ماه بود (HR=0.71 ، P=0.313). سیستم عامل در مقابل 13.2 ماه تخمین زده نشد (HR=0.51 ، P=0.110). ORR به ترتیب 27٪ (9/33) در مقابل 7٪ (2/27) ، میزان کنترل بیماری 6 ماهه (DCR) بود به ترتیب 48٪ در مقابل 37٪ و DCR 12 ماهه 30٪ در مقابل 22٪ است.

اگرچه تعداد بیماران و زمان پیگیری محدود است ، Syvotinib اثر دلگرم کننده ای نشان داده است و در مقایسه با سونیتینیب ، ایمنی آن به طور قابل توجهی بهبود یافته است.

2. بازدارنده های MET می توانند به طور قابل توجهی از رشد سلول های سرطانی معده تقویت شده توسط MET جلوگیری کنند

بیان غیر طبیعی موسین می تواند انتقال اپیتلیال-مزانشیمی (EMT) را افزایش داده و منجر به تشکیل تومور شود. مسیرهای مرتبط با تومور شامل c-MET و موسین مربوط به β-کاتنین است. 2020ASCO یک مطالعه اساسی را اعلام کرد که ویژگی های بیانگر مسیرهای سیگنالینگ MET ، MUC5AC ، MUC5B و MUC6 EMT در رده های سلولی سرطان معده انسان (GC) را مورد بررسی قرار داد و همچنین تفاوت حساسیت این رده های سلولی به تپوتینیب را روشن کرد.

این مطالعه فعالیت ضد توموری تپوتینیب را در رده های سلولی GC ارزیابی کرد. اثرات تپوتینیب بر زنده ماندن سلولها (IC50) ، مرگ سلولهای آپوپتوتیک ، EMT ، c-MET و مسیرهای سیگنالینگ β-کاتنین با استفاده از روشهای MTS ، فلوسیتومتری ، وسترن بلات و PCR در زمان واقعی (qRT-PCR) مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت.

تپوتینیب دارای اثر مهاری رشد وابسته به دوز بر سلولهای SNU620 ، MKN45 و KATO am است که توسط c-MET تقویت می شود و می تواند آپوپتوز را القا کند ، اما تپوتینیب هیچ اثر درمانی بر سلولهای MKN28 و AGS با کاهش c-MET ندارد. تپوتینیب همچنین می تواند به طور قابل توجهی سطح سلولهای c-MET فسفریله ، c-MET کل ، ERK فسفریله ، کل ERK ، β-کاتنین و پروتئین c-Myc را در سلولهای SNU620 و MKN45 کاهش دهد. برعکس ، این دارو در سلولهای KATO less فعالیت کمتری دارد. تپوتینیب به طور قابل توجهی بیان MMP7 ، COX-2 ، WNT1 ، MUC5B و c-Myc و سایر ژن های تقویت کننده EMT را در سلولهای GC بیان کننده MET کاهش داده و بیان ژنهای GSK3β و ECAD و سایر MUC5AC و MUC6 EMT را افزایش داد. در مدل پیوند موش ، حجم تومور موشها در گروه درمان خوراکی روزانه 10mg / kg / d تپوتینیب به طور قابل توجهی کاهش یافت و از نظر بافتی ، تپوتینیب باعث نکروز بیشتر از گروه کنترل شد.

داده ها نشان می دهد که تپوتینیب ممکن است یک اثر درمانی بر c-MET GC تقویت شده داشته باشد و برای تأیید این اثر درمانی به مطالعات بالینی نیاز است.

3. سرطان ریه سلول کوچک - مطالعه بالینی ثبت شده فاز دوم داخلی Sevotinib (NCT02897479)

در نشست سالانه ASCO در سال 2020 ، تیم پروفسور لو شون از بیمارستان توراسیک دانشگاه شانگهای جیاوتونگ در مورد درمان MET 14 exon skip جهش PSC (کارسینوم سارکوماتوئید ریوی) یا سایر زیرگروه های NSCLC با Syvotinib گزارش دادند. آخرین نتایج تحقیقات بالینی. در این مطالعه چندمرکز ، تک بازوی چینی مرحله 70 ، 70 بیمار با جهش جهنده اکسون MET 14 وارد شدند. نسبت PSC تا 35.7٪ و 45 مورد (64.3٪) از سایر زیرگروههای NSCLC بود. بیمار یک بار در روز و به مدت 21 روز Syvotinib 600 میلی گرم (وزن ≥ 50 کیلوگرم) یا 400 میلی گرم (وزن بدن< ؛ 50 کیلوگرم) را دریافت کرد تا زمانی که بیماری پیشرفت کند یا مسمومیت غیر قابل قبولی رخ دهد. نقطه نهایی تحقیق میزان پاسخ گویی عینی (ORR) است که توسط کمیته بررسی مستقل (IRC) مطابق با استاندارد RECIST v1.1 ارزیابی می شود. نقاط انتهایی ثانویه شامل میزان کنترل بیماری (DCR) ، مدت زمان بهبودی (DoR) ، زمان عمل (TTR) ، PFS ، نرخ PFS 6 ماهه ، بقای کلی (سیستم عامل) ، ایمنی و تحمل است.

طبق تجزیه و تحلیل زیرگروه بر اساس زیرگروههای پاتولوژیک ، ORR بیماران PSC 50٪ ، DCR 90٪ و DoR هنوز بدست نیامده بود. ORR بیماران با سایر زیرگروههای NSCLC 48.8٪ ، DCR 95.1٪ و DoR به 9.6 ماه و PFS میانه به 9.7 ماه رسیده است. با توجه به تجزیه و تحلیل زیرگروه بر اساس تعداد خطوط درمانی ، ORR بیماران تازه تحت درمان 2/54 درصد و DCR 8/95 درصد بود. ORR بیماران تحت درمان 46.0٪ و DCR 91.9٪ بود و هنوز به DoR نرسیده بود.

عوارض جانبی مرتبط با درمان سایوتینیب (AE) عمدتا درجه 1 تا 2 هستند. شایعترین واکنشهای جانبی (≥ 15)) شامل ادم محیطی ، حالت تهوع ، افزایش AST / ALT و استفراغ است. بروز وقفه در درمان ناشی از AE مربوط به درمان کم بود ، حدود 14٪ ، و هیچ ذات الریه بینابینی رخ نداد.

در حال حاضر ، اگرچه هیچ MET-TKI در چین تأیید نشده است ، اما مطالعه داخلی بالینی ثبت شده در مرحله دوم (NCT02897479) MET-TKI Savolitinib اصلی چینی برای جمعیت چین نتایج خوبی کسب کرده است. بر اساس این تحقیق ، NMPA قبلا Savolitinib را در درمان MET درمان کرده است. برنامه دارویی جدید برای NSCLC با 14 جهش پرش اگزون در بررسی اولویت قرار گرفت. تاکنون ، در مطالعات بالینی با بیش از 1000 بیمار در سراسر جهان ، Savolitinib اثر بالینی خوبی در انواع تومورها با ژن های غیر طبیعی MET نشان داده است و دارای ویژگی های ایمنی قابل قبولی است. ما انتظار داریم Savolitinib شگفتی های بیشتری را در تحقیقات پیگیری برای ما به ارمغان بیاورد.