FDA ایالات متحده می پذیرد نسل جدیدی از مهارکننده PI3Kδ / جدید CD20 مونوکلونال ترکیب آنتی بادی (umbralisib +Ukoniq)!

TG درمانی یک شرکت زیست درمانی اختصاص داده شده به توسعه درمان های نوآورانه برای بیماری های با میانجیگری سلول B است. به تازگی این شرکت اعلام کرد که سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) یک درخواست مجوز زیست شناسی (BLA) را برای یوبلیتوکسیماب، همراه با اوکونیق (برنامه U2)، برای درمان سرطان خون مزمن لنفوسیتی (CLL) و سلول های کوچک مبتلا به لنفوم (SLL) پذیرفته است. FDA تعیین کرده است "نسخه دارو قانون هزینه های کاربر" (PDUFA) تاریخ هدف به عنوان مارس 25, 2022. FDA همچنین به این شرکت اطلاع داد که در حال حاضر برنامه ای برای تشکیل جلسه کمیته مشورتی برای بحث در مورد این درخواست ندارد.

در صورت تصویب، رژیم U2 رژیم جدید و بدون شیمی درمانی را برای بیماران مبتلا به عود/نسوز (درمان شده) CLL/SLL که قبلاً درمان (درمان اولیه) دریافت کرده اند و قبلاً درمان دریافت کرده اند، فراهم خواهد کرد. در پروتکل U2، یولیتوکسیماب یک آنتی بادی مونوکلونال ضد CD20 جدید گلیکوانجینر شده است که اپیتوپ منحصر به فردی از آنتی ژن CD20 را بر روی لنفوسیت های بالغ B هدف قرار می دهد. Ukoniq یک مهارکننده شفاهی، یک بار روزانه، نسل جدید PI3Kδ است که به طور منحصر به فرد CK1-ε را مهار می کند، که ممکن است به آن اجازه دهد تا بر برخی از مشکلات تحمل مرتبط با مهارکننده نسل اول PI3Kδ غلبه کند.

در فوریه ۲۰۲۱، اوکونیق (umbralisib، قرص 200mg) دریافت تایید شتاب از FDA ایالات متحده برای درمان: (1) بیمارانی که حداقل یک نوع لنفوم عود شده و یا نسوز منطقه حاشیه ای (MZ) دریافت کرده اندL) بر اساس رژیم ضد CD20 (2) بیماران بالغ مبتلا به لنفوم فولیکولی عود کرده یا نسوز (FL) که حداقل 3 درمان سیستمیک دریافت کرده اند. از نظر دارو، دوز توصیه شده Ukoniq 800mg (4 قرص) است، یک بار در روز به صورت دهانه ای با مواد غذایی گرفته شده است.

شایان ذکر است که اوکونیق اولین و تنها دهانی، یک بار در روز، فسفوینوزیتید-۳-کیناز δ (PI3K-δ) و کیسین کیناز ۱ تأیید شده برای درمان مهارکننده دوگانه عود کننده/نسوز MZL و FL است. -ε (CK1-ε) مهارکننده دوگانه.

U2 BLA بر اساس نتایج مثبت مرحله جهانی III UNITY-CLL محاکمه است. این کارآزمایی در بیمارانی که قبلاً درمان نشده بودند (درمان اولیه) و لوسمی مزمن لنفوسیتی عود کرده/نسوز (درمان شده) انجام شد. اثربخشی و ایمنی رژیم U2 را ارزیابی کرد و آن را با اوبینوتزوماب + کلرامبوسیل مقایسه کرد طرح (O+Chl) مقایسه شد. این محاکمه مطابق با توافق ارزیابی برنامه ویژه (SPA) که با FDA به دست آمد، انجام شد.

داده های دقیق محاکمه در نشست سالانه انجمن هماتولوژی آمریکا (ASH) در دسامبر ۲۰۲۰ اعلام شد. نتایج نشان داد که کارآزمایی به نقطه پایانی اولیه رسیده است: بر اساس ارزیابی کمیته بررسی مستقل، پیگیری میانه 7/36 ماه، در مقایسه با گروه درمان O+Chl، گروه درمان U2 از نظر آماری بهبود معنی داری بدون پیشرفت (PFS) در اهمیت (میانه PFS: 31.9 ماه در مقابل 17.9 ماه؛ منابع انسانی=0.546; پرويز<>

به خصوص شایان ذکر است که بهبود در PFS رژیم U2 در مقایسه با رژیم O+Chl در تمام زیرگروه های آزمایش شده سازگار بود، از جمله بیماران تازه درمان شده (میانه PFS: 38.5 ماه در مقابل 26.1 ماه، HR=0.482) و بیماران عود کرده/ نسوز (میانه PFS: 19.5 ماه در مقابل 12.9 ماه، منابع انسانی=0.601).

علاوه بر این، میزان پاسخ کلی (ORR) گروه U2 به طور معنی داری بیشتر از گروه O+Chl بود (ORR: 83.3٪ در مقابل 68.7٪؛ p<0.001). in="" terms="" of="" safety,="" for="" the="" u2="" group,="" when="" the="" median="" treatment="" exposure="" time="" is="" 21="" months,="" the="" severity="" of="" most="" adverse="" events="" (ae)="" is="" grade="" 1="" or="" 2,="" and="" it="" is="" relatively="" between="" the="" newly="" treated="" and="" treated="" patients="">

لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) شایع ترین نوع سرطان خون بالغ است. تخمین زده می شود که در سال ۲۰۲۰، ۴۵٬۰ مورد جدید CLL در سراسر جهان تشخیص داده شود. اگرچه علائم و نشانه های CLL ممکن است برای مدتی پس از درمان اولیه ناپدید شوند، اما این بیماری لاعلاج محسوب می شود و بسیاری از بیماران به دلیل عود سلول های بدخیم نیاز به درمان اضافی خواهند داشت.

یوبلیتوکسیماب نوع جدیدی از آنتی بادی مونوکلونال ضد CD20 glycoengineered است که یک اپیتوپ منحصر به فرد آنتی ژن CD20 را بر روی لنفوسیت های بالغ B هدف قرار می دهد. این اپیتوپ با بسیاری از آنتی بادی های مونوکلونی CD20 که در حال حاضر در بازار هستند متفاوت است، از جمله ofatumumab، ocrelizumab/rituximab، obinutuzumab (GA101). در حال حاضر، ublituximab در مرحله سوم توسعه بالینی برای درمان CLL و مولتیپل اسکلروزیس (MS) است.

امبرالیسیب یک مهارکننده دو بازیگری PI3Kδ و CK-1ε است که ممکن است به آن اجازه دهد تا بر برخی از مسائل تحمل مرتبط با نسل اول مهارکننده های PI3Kδ غلبه کند. فسفاتیدیلینوزیتول-۳ کیناز (PI3K) یک کلاس از آنزیم های درگیر در تکثیر و بقا سلول، تفریق سلولی، حمل و نقل داخل سلولی و ایمنی و دیگر عملکردهای سلولی است. PI3K دارای چهار زیرنوع (α، β، δ، و γ) است که در این میان زیرنوع δ به شدت در سلول های با منشاء خون سازی بیان می شود و اغلب با لنفوم مرتبط با سلول B همراه است.

امبراسیب دارای قدرت نانومولر برای زیرتیپ دلتای PI3K است، و دارای انتخاب پذیری بالایی برای زیرتیپ های آلفا، بتا، و گاما است. اومبرالیسیب همچنین به طور منحصر به فرد کیسین کیناز ۱-ε (CK1-ε) را مهار می کند که ممکن است اثر مستقیم ضد سرطان داشته باشد، و همچنین ممکن است فعالیت سلول T مرتبط با رویدادهای نامطلوب با میانجیگری ایمنی مشاهده شده در مهارکننده های قبلی PI3K را تعدیل کند.

مهارکننده های PI3Kδ که در حال حاضر تأیید شده اند مربوط به سمیت با میانجی گری خودایمنی مانند سمیت کبدی، سمیت ریوی، و کولیت هستند. در مقایسه با مهارکننده های تأیید شده PI3K، تفاوت خاص چترلیسیب، اثر مهاری منحصر به فرد آن بر CK1-ε، و ساختار شیمیایی منحصر به فرد و ثبت شده آن ممکن است ویژگی های متفاوتی در کلاس مهارکننده PI3K داشته باشد.