AstraZeneca/مهارکننده جدید کیناز خوراکی مرسک Koselugo از اتحادیه اروپا تأیید مشروط دریافت کرد!

AstraZeneca و Merck&؛ Co اخیراً اعلام کرده است که داروی ضد سرطان آن ، Koselugo (سلومتنیب) ، تأیید مشروط از کمیسیون اروپا (EC) دریافت کرده است. این دارو نوع جدیدی از مهار کننده های کیناز خوراکی است که برای استفاده در 3 سال و بیش از 1 سال در کودکان مبتلا به نوروفیبروماتوز (NF1) درمان می شوند ، نوروفیبروماهای پلکسی فرم علامتی و غیر قابل برداشت (PN) را درمان می کنند. این تأیید کوسلوگو را به اولین دارویی برای درمان NF1 در اروپا تبدیل می کند. قبل از تصویب ، جراحی تنها گزینه درمانی برای درمان PN در کودکان مبتلا به NF1 در اتحادیه اروپا بود. این تأیید یک گام مهم رو به جلو در جهت رسیدگی به آثار ناتوان کننده این تومورها است.

NF1 یک بیماری ژنتیکی ناتوان کننده سیستم عصبی است که در جهان از هر 3000 نفر یک مورد مشاهده می شود. در 30-50 of از بیماران مبتلا به NF1 ، تومور روی غلاف عصب (نوروفیبرومای پلکسی فرم [PN1]) ایجاد می شود که می تواند مشکلات بالینی مانند: ناهنجاری ، اختلال عملکرد راه هوایی ، نقص بینایی ، اختلال عملکرد مثانه/روده را ایجاد کند.

در آوریل 2020 ، Koselugo توسط FDA ایالات متحده برای درمان نوروفیبرومهای پلکسی فرم علامتی و غیرقابل عمل مرتبط با NF1 (PN) در بیماران اطفال مبتلا به NF1 زیر 2 سال تأیید شد. شایان ذکر است که Koselugo اولین دارویی است که توسط FDA ایالات متحده برای درمان NF1 تأیید شده است. قبلاً ، Koselugo برای درمان NF1 به عنوان داروی یتیم (ODD) و تعیین داروی دستیابی به موفقیت (BTD) اعطا شده بود. Koselugo یک مهار کننده کیناز است ، به این معنی که می تواند از طریق آنزیم های کلیدی برای جلوگیری از رشد سلول های تومور عمل کند.

این تأیید بر اساس نتایج آزمایش فاز دوم SPRINT Stratum 1 است. این یک آزمایش است که توسط پروژه ارزیابی درمان سرطان (CTEP) توسط موسسه ملی سرطان (NCI) حمایت می شود. نتایج مربوطه در برترین مجله بین المللی پزشکی"؛ مجله پزشکی نیوانگلند"؛ (NEJM) ، ببینید:سلومتنیبدر كودكان با شكل غیر قابل عمل.

کارآزمایی SPRINT Stratum 1 شامل 50 بیمار اطفال (میانگین سنی 10.2 سال ، محدوده: 3.5-17.4) بود ، این کودکان دارای NF1 و PN غیرقابل عمل بودند (به عنوان برداشتن ناقص تعریف شده است اما خطری جدی برای PN بیمار نخواهد بود). شایع ترین علائم مرتبط با نوروفیبرومها عبارتند از: تغییر شکل (44 مورد) ، اختلال عملکرد حرکتی (33 مورد) و درد (26 مورد). در آزمایش ، بیماران 25 میلی گرم در متر مربع (دوز توصیه شده تایید شده) کوسلوگو را به صورت خوراکی دو بار در روز تا بدتر شدن وضعیت یا بروز عوارض جانبی غیرقابل قبول مصرف کردند. در طول کارآزمایی ، تغییرات حجم تومور بیمار و علائم بیماری مرتبط با تومور به طور معمول مورد ارزیابی قرار گرفت و میزان پاسخ کلی (ORR) تعیین شد که به عنوان پاسخ کامل یا جزئی توسط MRI در 3-6 ماه (حجم تومور PN) تأیید شد. کاهش ≥ 20)) نسبت بیماران.

داده ها نشان می دهد که مونوتراپی کوسلوگو (به صورت خوراکی ، دو بار در روز) دارای مزایای بالینی قابل توجهی برای بیماران است: می تواند به طور مداوم اندازه تومور را کاهش دهد ، درد را تسکین دهد ، عملکرد روزانه را بهبود بخشد و کیفیت کلی زندگی مرتبط با سلامتی را بهبود بخشد. در این کارآزمایی ، میزان پاسخ عینی (ORR) درمان Koselugo 66 بود و 33 نفر از 50 بیمار پاسخ های جزئی را تأیید کردند. ORR به درصد بیماران مبتلا به بهبودی کامل (از بین رفتن PN) یا بهبودی نسبی (PR ، کاهش حجم تومور حداقل 20 refers) اشاره دارد.

داده های اثربخشی و ایمنی به دست آمده از پیگیری طولانی مدت آزمایش SPRINT Stratum 1 یکی از شرایط تأیید مشروط اتحادیه اروپا' برای Koselugo است.

ساختار مولکولی ماده دارویی فعال Koselugo selumetinib

NF1 یک بیماری نادر است که ناتوان کننده ، پیشرونده و اغلب ناهنجار است. این بیماری معمولاً در اوایل زندگی شروع می شود و در اثر جهش یا نقص در ژن های خاص ایجاد می شود. NF1 معمولاً در اوایل کودکی تشخیص داده می شود. NF1 در حدود یک از 3000 نوزاد وجود دارد که با تغییر رنگ پوست (رنگدانه) ، آسیب عصبی و استخوانی و خطر ایجاد تومورهای خوش خیم و بدخیم در طول زندگی مشخص می شود. 30 تا 50 درصد از بیماران مبتلا به NF1 دارای یک یا چند نوروفیبروم پلکسی فرم (PN) هستند. درمان اصلی PN برداشتن جراحی است. متأسفانه به دلیل محل یا حجم این تومورها ، بسیاری از بیماران برای جراحی مناسب نیستند. علاوه بر این ، NP معمولاً پس از برداشتن جراحی مطلوب عود می کند و بنابراین یک منطقه مهم از نیازهای برآورده نشده پزشکی را نشان می دهد.

ماده فعال دارویی Koselugo استسلومتنیب، که یک مهار کننده خوراکی ، قوی و انتخابی MEK1/2 کیناز است. ژن NF1 نوروفیبرومین (نوروفیبرومین) را کد می کند ، که مسیر RAS/MAPK را به طور منفی تنظیم می کند و به کنترل رشد ، تمایز و بقای سلول ها کمک می کند. جهش در ژن NF1 ممکن است منجر به اختلال در مسیر سیگنال دهی RAS/RAF/MEK/ERK شود که ممکن است باعث رشد ، تقسیم و تکثیر سلول ها به صورت غیرقابل کنترل شود و ممکن است منجر به رشد تومور شود. Selumetinib به طور بالقوه با مهار آنزیم MEK در این مسیر ، رشد تومور را مهار می کند. در حال حاضر ، سلومتینیب به عنوان یک درمان تک عاملی و برای درمان انواع مختلف تومورها در مطالعات بالینی در حال ارزیابی است.

سلومتنیبتوسط Array BioPharma کشف شد و AstraZeneca حقوق انحصاری جهانی این ترکیب را در سال 2003 مجاز کرد. در ژوئیه 2018 ، AstraZeneca و Merck به همکاری استراتژیک انکولوژی دست یافتند تا به طور مشترک سلومتینیب و بازدارنده PARP Lynparza را در مقیاس جهانی توسعه و تجاری سازی کنند. در حال حاضر ، دو طرف در حال انجام فاز I/II تحقیقات بالینی SPRINT برای کشف مزایای بالقوه سلومتینیب در بیماران کودکان مبتلا به نوروفیبرومای پلکسیفرم (PN) مرتبط با NF1 غیر قابل عمل هستند. کارآزمایی های بالینی Koselugo' در بیماران بزرگسال NF1-PN و یک آزمایش فرمول بندی مناسب سن برای بیماران اطفال امسال برنامه ریزی شده است.