Merck tepotinib: اولین بازدارنده MET در جهان ، در درمان بیماران جهش جهنده MET اگزون 14 تأثیر زیادی دارد

اخیراً ، نتایج مثبت یک مطالعه VISION II فاز تک بازوی کلیدی (NCT02864992) ارزیابی داروی ضد سرطان هدف داروی tepotinib Merck KGaA&# 39 در درمان سرطان ریه سلول کوچک (NSCLC) در مجله نیوانگلند منتشر شد. پزشکی (NEJM). تپوتینیب یک مهار کننده بسیار انتخابی MET برای درمان بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک است که تومورهای آنها جهش هایی دارند که باعث پرش اگزون 14 ژن MET (METex14) می شود.

از نظر نظارت ، tepotinib در ژاپن در مارس سال جاری تأیید شد و اولین مهارکننده خوراکی MET در&# 39 جهان شد. علائم آن عبارتند از: درمان بیماران NSCLC غیرقابل برداشت ، پیشرفته یا مكرر با تغییرات پرش از METex14. در حال حاضر ، tepotinib در حال بررسی اولویت توسط FDA ایالات متحده است و قبلاً به عنوان داروی دستیابی به موفقیت (BTD) اعطا شده است.

ساختار شیمیایی tepotinib (منبع تصویر: chemicalbook.com)

در بیماران NSCLC ، جهش های محل اتصال در حدود 3-4٪ اتفاق می افتد ، و در نتیجه از دست دادن رونویسی در اگزون 14 MET ژن محرک سرطان زا است. مطالعه VISION اثر و ایمنی تپوتینیب را در این جمعیت بیمار ارزیابی کرد. در این مطالعه ، بیماران مبتلا به NSCLC پیشرفته یا متاستاتیک که تأیید کرده بودند تغییراتی در METex14 ندارند ، از مونوتراپی با tepotinib (500 میلی گرم یک بار در روز) استفاده کردند. نقطه پایانی اولیه میزان پاسخ عینی (ORR) در بیمارانی است که تحت بازبینی مستقل قرار گرفته اند و حداقل برای 9 ماه پیگیری شده اند. میزان بهبودی بر اساس اینکه آیا نمونه برداری مایع (LBx) یا نمونه برداری بافتی (TBx) تغییرات پرش METex14 را تشخیص داد ، مورد بررسی قرار گرفت.

از اول ژانویه سال 2020 ، در مجموع 152 بیمار درمان تپوتینیب را دریافت کرده اند و 99 بیمار حداقل 9 ماه تحت پیگیری قرار گرفته اند. در گروه بیوپسی ترکیبی (LBx یا TBx) ، ORR تعیین شده توسط ارزیابی بررسی مستقل 46٪ (95٪ CI: 36-57) و مدت زمان متوسط ​​پاسخ (DOR) 11.1 ماه بود (95٪ CI: 7.2) -NE). از بین 66 بیمار در گروه بیوپسی LBx ، ORR 48٪ (95٪ CI: 36-61) بود و در 60 بیمار در گروه بیوپسی TBx ، ORR 50٪ بود (95٪ CI: 37-63) ، و 27 بیمار وجود دارد که نتایج مثبت بر اساس 2 روش بیوپسی بدست آمده است.

محقق تحقیق ORR را 56٪ ارزیابی کرد (95٪ CI: 45-66) و میزان بهبودی صرف نظر از درمان قبلی برای سرطان ریه پیشرفته یا متاستاتیک مشابه بود. در این مطالعه ، محقق تحقیق معتقد بود که بروز عوارض جانبی درجه 3 مربوط به درمان تپوتینیب 28٪ ، از جمله ادم محیطی (7٪) است. عوارض جانبی منجر به قطع دائمی tepotinib در 11٪ از بیماران شد.

در سطح جهان ، سرطان ریه شایعترین نوع سرطان و علت اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان است ، هر ساله 2 میلیون تشخیص و 1.7 میلیون مرگ. تغییراتی در مسیر سیگنالینگ MET (شامل جهش در جهش MET اگزون 14 و تقویت MET) در بسیاری از انواع سرطان ، از جمله NSCLC ، که مربوط به رفتار تهاجمی تومور و پیش آگهی بالینی ضعیف است ، یافت شده است. تخمین زده می شود که تغییراتی در مسیر سیگنالینگ MET در 3-5٪ بیماران NSCLC رخ دهد.

تپوتینیب یک مهارکننده خوراکی MET کیناز است که در Merck یافت می شود. این می تواند به شدت و به طور انتخابی تغییرات MET (ژن) از جمله جهش جهشی MET اگزون 14 ، تقویت MET یا بیان بیش از حد پروتئین MET را مهار کند. سیگنال انکوژنیک MET پتانسیل بهبود پیش آگهی بیماران مبتلا به تومورهای تهاجمی را دارد که این تغییرات خاص MET را دارند. علاوه بر NSCLC ، مرک همچنین به طور فعال داروی tepotinib را در ترکیب با روش های درمانی جدید برای سایر علائم تومور ارزیابی می کند.

در ماه مه سال جاری ، Novartis&# 39؛ مهارکننده MET Tabrecta (capmatinib) تأیید تسریع شده ای از FDA ایالات متحده برای درمان بیماران متاستاتیک NSCLC با جهش پرشی METex14 ، از جمله بیماران خط اول درمان (ساده لوح) و بیماران قبلا تحت درمان (بدون در نظر گرفتن) نوع درمان قبلی.

لازم به ذکر است که تابرکتا اولین درمانی است که توسط FDA آمریکا برای NSCLC متاستاتیک جهش یافته METex14 تأیید شده است. در کارآزمایی های بالینی ، میزان پاسخ کلی (ORR) Tabrecta در بیماران ساده لوح و تحت درمان با جهش های METex14 به ترتیب 68٪ و 41٪ بود.

در چین ، در پایان ژوئیه سال جاری ، مهارکننده MET داروی هاچیسون ساوولیتینیب در اولویت بررسی توسط سازمان غذا و دارو ملی قرار گرفت. این دارو برای درمان بیماران NSCLC با تغییرات پرشی METex14 استفاده می شود. این اولین کاربرد دارویی جدید برای وولیتینیب در سراسر جهان و اولین برنامه دارویی جدید برای مهارکننده های انتخابی MET در چین است.

داده های حاصل از مطالعه بالینی فاز II (NCT02897479) اعلام شده در نشست سالانه ASCO در سال 2020 نشان داد که در بیماران با اثر قابل ارزیابی وولیتینیب در درمان جهش جست و خیز METex14 NSCLC ، نرخ پاسخ هدف (ORR) 49.2٪ و بیماری است میزان کنترل (DCR)) 93.4 Was بود و مدت زمان بهبودی (DOR) 6.6 ماه بود.