FDA ایالات متحده تایید مهار کننده RET Gavreto برای درمان RET همجوشی مثبت سرطان ریه

CStone داروسازی شریک داروهای بلوپرینت به تازگی اعلام کرد که سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) یک داروی انکولوژی دقیق، مهارکننده RET کیناز Gavreto (pralsetinib)، برای درمان RET همجوشی مثبت تایید شده توسط FDA تایید روش تست بیماران بالغ مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک متاستاتیک (NSCLC) را تایید کرده است.

در همان روز FDA همچنین کاربرد دارویی جدید Gavreto (NDA) را برای درمان کارسینوم تیروئید مدولاری جهش یافته RET (MTC) و سرطان تیروئید همجوشی مثبت RET پذیرفت که از طریق پروژه آزمایشی آنکولوژی بی درنگ (RTOR) مورد بررسی قرار خواهد گرفت. FDA این بررسی اولویت NDA را اعطا کرده است، و قانون هزینه مصرف کننده داروهای تجویزی (PDUFA) تاریخ هدف 28 فوریه 2021 است.

شایان ذکر است که Gavreto تنها درمان هدفمند RET است که به صورت دهانی یک بار در روز گرفته می شود، و اثربخشی طولانی مدت و نرخ بهبودی کامل بالا را در بیماران مبتلا به NSCLC همجوشی مثبت RET نشان داده است. تایید بر اساس داده های پاسخ تومور از فاز I / II مطالعه ARROW است. نتایج نشان می دهد که صرف نظر از شریک همجوشی RET یا درگیری سیستم عصبی مرکزی، گاورتو در بیماران مبتلا به NSCLC همجوشی مثبت RET موثر است و برخی از بیماران به بهبودی کامل دست یافته اند.

بر اساس توافق همکاری با روش، بلوپرینت و ژنتک روش به طور مشترک Gavreto را در بازار آمریکا تجاری خواهند کرد. در ژوئیه سال جاری دو طرف قرارداد مجوز و همکاری ۱٫۷ میلیارد دلاری امضا کردند. روش حقوق انحصاری Gavreto در خارج از ایالات متحده (به استثنای چین بزرگ) و حقوق تجاری سازی مشترک در بازار ایالات متحده را به دست آورد. شرکت داروسازی سی استون دارای مجوز انحصاری Gavreto در چین بزرگ است.

Gavreto یک بار روزانه RET دهانی درمان هدفمند طراحی شده و توسعه یافته توسط داروهای بلوپرینت است. می تواند تغییرات RET (همجوشی ها و جهش ها از جمله جهش های پیش بینی شده مقاومت دارویی) را که باعث انواع سرطان ها می شوند، از جمله تقریباً ۱ تا ۲٪ بیماران NSCLC را مهار کند. در حال حاضر RET یکی از هفت نشانگر زیستی NSCLC است که می تواند هدف داروهای انکولوژی دقیق مورد تأیید FDA قرار گیرد.

Gavreto قرص 100mg است, و دوز شروع توصیه می شود 400mg یک بار در روز. تست نشانگر زیستی RET تنها راه برای شناسایی اینکه آیا بیماران مبتلا به NSCLC متاستاتیک واجد شرایط برای درمان Gavreto است. همجوشی RET را می توان با روش های تشخیص نشانگر زیستی موجود، از جمله توالی نسل بعدی بافت تومور یا بیوپسی مایع شناسایی کرد. در آزمون ARROW، توالی نسل بعدی، FISH، یا روش های دیگر برای تشخیص همجوشی RET استفاده می شود.

بر اساس داده های بهبود تومور از مطالعه ARROW فاز I/II، Gavreto تایید شتاب از FDA دریافت کرد. ادامه تصویب برای نشانه های دارو به تأیید و توصیف مزایای بالینی در کارآزمایی های بالینی تأییدی بستگی خواهد داشت. در این مطالعه بیماران مبتلا به NSCLC همجوشی مثبت RET روزانه یک بار Gavreto 400 میلی گرم دریافت می کردند. داده ها نشان داد: (1) در میان 87 بیمار که شیمی درمانی حاوی پلاتین دریافت کرده بودند، میزان پاسخ هدف (ORR) 57 درصد (95 درصد CI: 46 تا 68 درصد)، نرخ پاسخ کامل (CR) 7/5 درصد و مدت زمان بیت پاسخ (DOR) هنوز نرسیده است (95 درصد CI: 15.2 ماه، قابل تحمل نیست). (2) در میان 27 بیمار تازه درمان شده که شیمی درمانی حاوی پلاتین دریافت نکردند، ORR 70 درصد (95 درصد CI: 50 تا 86 درصد)، CR 11 درصد و میانه DOR 0/9 ماه بود (95 درصد CI: 6.3 ماه، نمی توان تخمین زد). برچسب دارویی گوارتو حاوی هشدارها و اقدامات احتیاطی در مورد بیماری های بین رحمی ریه/pneumonia، فشار خون بالا، سمیت کبدی، خونریزی رویدادها، خطر اختلال در بهبود زخم، و خطر سمیت جنین-جنین است.

ساختار مولکولی پرالستینیب (منبع تصویر: aobious.com)

همجوشی ها و جهش های فعال RET رانندگان کلیدی بیماری برای بسیاری از انواع سرطان از جمله NSCLC و MTC هستند. همجوشی RET شامل حدود ۱ تا ۲٪ از بیماران NSCLC، حدود ۱۰ تا ۲۰٪ از بیماران مبتلا به کارسینوم تیروئید پاپیلر (PTC)، و جهش RET شامل حدود ۹۰٪ از بیماران مبتلا به MTC پیشرفته است. علاوه بر این، تغییرات RET با فرکانس پایین نیز در سرطان روده بزرگ، سرطان پستان، سرطان لوزالمعده و سایر سرطان ها مشاهده شده است و همجوشی RET نیز در بیماران مقاوم به دارو، NSCLC جهش یافته EGFR مشاهده شده است.

pralsetinib توسط تیم تحقیقاتی داروهای بلوپرینت بر اساس کتابخانه مرکب اختصاصی آن طراحی شده است. در مطالعات پیش انسولینی، پرالستینیب همواره تیترهای زیر نانومولر را در برابر شایع ترین همجوشی های ژن RET، جهش های فعال کننده، و جهش های مقاومتی نشان داده است. علاوه بر این، انتخاب پرالستینیب برای RET در مقایسه با مهارکننده های چند کیناز تأیید شده به طور معنی داری بهبود یافته است. از جمله اثربخشی پرالستینیب بیش از ۹۰ برابر بیشتر از اثر VEGFR2 است. با مهار جهش های اولیه و ثانویه، انتظار می رود پرالستینیب بر وقوع مقاومت بالینی دارویی غلبه کند و از آن جلوگیری کند. انتظار می رود این روش درمانی در بیماران مبتلا به گونه های مختلف RET به بهبودی بالینی طولانی مدت دست یابد و ایمنی خوبی داشته باشد.

شایان ذکر است که الی لیلی رتفومو (selpercatinib) اولین مهارکننده RET تأیید شده است. این دارو توسط لوکسو آنکولوژی، یک شرکت سرطان شناسی تحت نظر الی لیلی توسعه یافت و در ماه مه سال جاری توسط FDA آمریکا تأیید شد. از آن برای درمان بیماران مبتلا به سه نوع تومور با تغییرات ژنتیکی (جهش یا همجوشی) در ژن RET استفاده می شود: سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC)، کارسینوم تیروئید Medullary (MTC)، انواع دیگر سرطان تیروئید.

از نظر دارو، رتومو دو بار در روز، با غذا یا بدون غذا به صورت دهانه ای مصرف می شود. رتومو اولین داروی درمانی است که به طور خاص برای بیماران سرطانی حامل تغییرات ژنتیکی RET تأیید شده است. این دارو برای درمان مناسب است: (1) بیماران بالغ با NSCLC پیشرفته یا متاستاتیک; (2) بیماران مبتلا به MTC پیشرفته یا متاستاتیک که مسن تر از 12 سال و نیاز به درمان سیستمیک. (3) مسن تر از 12 سال هستند و نیاز به درمان سیستمیک دارند و بیماران رادیواکتیو مبتلا به سرطان تیروئید پیشرفته RET همجوشی مثبت هستند که پاسخ به ید درمانی را متوقف کرده اند یا برای درمان ید رادیواکتیو مناسب نیستند. به ویژه شایان ذکر است که تا ۵۰٪ از بیماران NSCLC همجوشی مثبت RET ممکن است متاستازهای مغزی تومور داشته باشند. در میان بیماران مبتلا به متاستازهای مغزی پایه، رتومو اثر قوی نشان داده است، با بهبودی داخل کرانی (CNS-ORR) به عنوان بالا به عنوان 91٪ (n =10/11).