طبیعت زیر مجله : مهارکننده PI3K در مورد به usher در شیوع بزرگ

فسفاتیدیلینوزیتول ۳-کیناز (PI3K) به طور گسترده ای در سرطان و اختلالات ایمنی بیش از حد فعال می شود و باعث می شود مردم خود را وقف توسعه مهارکننده های درمانی PI3K کنند. اگرچه مشکلاتی مانند تحمل ضعیف مواد مخدر و مقاومت دارویی وجود دارد، اما برخی از مهارکننده های PI3K برای بازاریابی تأیید شده اند و ده ها مهارکننده زیرتیپ انتخابی و فردی پان PI3K در مرحله توسعه بالینی قرار دارند. انتظار می رود در آینده تعداد بیشتری وجود داشته باشد. بازدارنده های متعدد PI3K راه اندازی شدند. ما پیش بینی می کنیم که میدان مهارکننده های PI3K در حال آغاز یک انفجار بزرگ است، و انتظار می رود که داروهای پرفروش در بازار راه اندازی شوند.

The Nature sub-Journal published a review of PI3K inhibitor research, collated important findings in clinical research to promote the further application of PI3Kα and PI3Kδ inhibitors, and summarized the lessons and future opportunities in this field. علاوه بر هدف قرار دادن سلول های سرطانی، شواهد جدید پتانسیل مهارکننده های PI3K در ایمنی درمانی سرطان را نشان می دهد. این مقاله به بررسی یافته های مهم در تحقیقات بالینی برای ترویج کاربرد بیشتر مهارکننده های PI3Kα و PI3Kδ می پرداخت و درس ها و فرصت های آینده در این زمینه را خلاصه می کند.

فسفاتیدیلینوزیتید ۳-کینازها (PI3K) یک فعالیت کیناز فسفاتیدیلینوزیتول داخل سلولی است که فعالیت فسفاتیدیلینوزیتول کیناز و همچنین فعالیت سرین/ترئوئین (Ser/Thr) کیناز را دارد.

PI3K را می توان به سه دسته تقسیم کرد، که گسترده ترین آنها مورد مطالعه، نوع I PI3K است. این نوع PI3K یک هترودیمر متشکل از یک زیر یونیت نظارتی p85 و یک زیرنیه کاتالیزوری p110 (کدگذاری شده توسط ژن PIK3CA) است. چهار نوع زیرمجموعه کاتالیزوری وجود دارد: α، β، δ، و γ. در میان آنها، α، β، و δ مربوط به p85α، p85β یا p55 زیرمجموعه های نظارتی؛ و γ با زیرمجموعه های نظارتی p101 و p84/87 مطابقت دارد. زیرمجموعه نظارتی دارای دامنه SH2 است که می تواند دامنه کیناز داخل سلولی RTKs را تشخیص دهد و فعال سازی زیرنیت کاتالیزوری p110 را آغاز کند.

در مطالعات آزمایشگاهی و مدل تومور زنوگریفت، مشخص می شود که مهارکننده های PI3K اثر ضد تکثیری بر سلول های سرطانی دارند، به جای سیتو توکسیتی؛ با این حال، نمی توان آن را رد کرد که مهارکننده های PI3K ممکن است سلول های تومور و استروم تومور، رگ زایی، و سیستم ایمنی بدن را تحت تاثیر قرار دهد. اثر ترکیبی باعث مرگ سلول های سرطانی می شود.

شواهد جدید نشان می دهد که مهارکننده های PI3K نیاز به اداره مداوم ندارد. دولت متناوب نه تنها بهتر تحمل می شود، بلکه ممکن است به عنوان یک روش ضد سرطان نیز موثرتر باشد.

تحمل مهارکننده های PI3K هنوز یک مشکل است. حوادث نامطلوب شامل هیپرگلیسمی، اسهال، سمیت مرتبط با ایمنی و عفونت است. بهبود انتخابی بودن ایسومرها PI3K کلید توسعه بیشتر چنین بازدارنده هایی خواهد بود.

برای مهارکننده های PI3Kα، یک توسعه کلیدی تعیین دوزیهای دارویی تحمل شده تر بر اساس درمان ترکیبی برای افزایش حساسیت سرطان پستان خواهد بود.

عملکرد بیولوژیکی PI3Kδ پیچیده تر از آنچه انتظار می رفت است. مهار PI3Kδ در vivo در حالی که مشاهده پدیده فعال سازی ایمنی بدن و سرکوب ایمنی، که چالش هایی برای مهار طولانی مدت PI3Kδ برای درمان التهاب و بیماری های خودایمنی به شمار می رود. در حال حاضر کاملاً مشخص نیست که آیا این واکنش های نامطلوب ناشی از ترکیباتی هستند که دیگر زیرتیپ های PI3K مانند PI3Kγ را مهار می کنند یا نه.

در حال حاضر مهارکننده های PI3Kδ عمدتاً در درمان سرطان های مختلف از جمله بدخیمی های سلول B و تومورهای جامد مورد استفاده قرار می گیرند. عملکرد PI3Kδ در بدخیمی های سلول B تأیید شده است، اما به دلیل سمیت آن، مهارکننده های PI3Kδ به عنوان یک گزینه درمانی برای سایر داروهای جدید و/یا نارسایی های شیمی درمانی قرار می گیرد.

یک نتیجه مطالعه هیجان انگیز در بیماران CLL این است که وقفه های درمانی ناشی از حوادث نامطلوب تأثیر منفی بر تاثیر بالینی نداشت، و در واقع بقای کلی را بهبود بخشید. ما حدس می زنیم که حداقل برخی از رویدادهای نامطلوب نشانه هایی از القای پاسخ های ایمنی میزبان هستند که می تواند به عنوان اثرات ایمنی ضد تومور مورد استفاده قرار گیرد.