اولین مهارکننده فاکتور B Novartis در LNP023 برای درمان هموگلوبینوریای شبانه پاروکسیسم (PNH) اثربخشی بالایی را نشان می دهد!

Novartis اخیراً داده های جدید حاصل از مطالعه بالینی فاز II (NCT03439839) LNP023 را برای درمان هموگلوبینوریای شبانه پاروکسیسم (PNH) در نشست سالانه آنلاین انجمن پیوند خون و مغز اروپا (EBMT) در سال 2020 اعلام کرد. LNP023 اولین است در کلاس مهار کننده های خوراکی ، قوی ، انتخابی ، فاکتور مکمل B (FB). PNH یک بیماری خونی نادر است که تهدید کننده زندگی است و با همولیز ، ترومبوز و اختلال در عملکرد مغز استخوان همراه است و منجر به علائم ناتوان کننده ای می شود ، که می تواند کیفیت زندگی بیماران را تحت تأثیر جدی قرار دهد.

نتایج اعلام شده در جلسه نشان داد که علیرغم دریافت داروی مهارکننده C5 Soliris (eculizumab) اما هنوز همولیز فعال ، کم خونی و انتقال سلولهای قرمز خون در بیماران PNH ، LNP023 به عنوان یک درمان افزودنی به Soliris به طور قابل توجهی پاسخ خون شناسی و سطح هموگلوبین را بهبود بخشید. استفاده از Soliris را متوقف کنید و به استفاده از LNP023 به عنوان یک درمان ادامه دهید ، از هر 10 بیمار 7 نفر سطح هموگلوبین را حفظ می کنند ، نشانگرهای زیستی فعالیت بیماری بدتر نمی شوند و هیچ علائم و نشانه ای از همولیز دستیابی به موفقیت وجود ندارد.

Ospedale Moscati ، محقق اصلی مطالعه و استاد و رئیس گروه خون شناسی و BMT در دانشگاه Federico II ناپل ، ایتالیا ، گفت: "این مطالعه نشان می دهد که با وجود دریافت داروهای ضد مکمل مراقبت استاندارد ، بیماران مبتلا به PNH که هنوز هم هستند کم خون و وابسته به تزریق خون در چین ، درمان خوراکی LNP023 می تواند از انتقال خون جلوگیری کرده و مزایای کلینیکی معنی داری را به همراه داشته باشد. این داده ها به وضوح نشان می دهد که LNP023 می تواند مکانیزم همولیز این بیماری را کنترل کند و پتانسیل تغییر حالت درمان PNH را دارد."؛

جان تسای ، رئیس توسعه جهانی دارو و مدیر ارشد پزشکی Novartis ، گفت:"؛ این نتایج مثبت مرحله II نویدبخش هستند و زمینه را برای ارزیابی بیشتر LNP023 خوراکی به عنوان یک درمان بالقوه و استاندارد مراقبت از PNH فراهم می کنند. ما اینجا خواهیم بود LNP023 را در سه بیماری توسعه دهید و کاربرد آن را در مجموعه ای از بیماری های دیگر مرتبط با سیستم مکمل بررسی کنید."؛

ساختار شیمیایی LNP023 (منبع تصویر: medchemexpress.com)

LNP023 یک مهار کننده درجه یک ، خوراکی ، قوی ، انتخابی ، فاکتور مکمل B (FB) است که می تواند فاکتور مکمل B انسان را به طور مستقیم ، برگشت پذیر و با میل زیاد متصل کند. فاکتور مکمل B بخشی از بای پس مکمل سیستم ایمنی بدن انسان است. در حال حاضر ، LNP023 در حال توسعه بالینی برای درمان PNH و انواع بیماری های کلیوی است که در سیستم مکمل نقش دارند و نیازهای جدی برآورده نشده ای از جمله نفروپاتی IgA ، گلومرولوپاتی مکمل 3 (C3G) ، سندرم اورمیک همولیتیک غیرمعمول ، نفروپاتی غشایی را دارند. .

در PNH ، LNP023 در بالادست مسیر انتهایی C5 عمل می کند ، که نه تنها از همولیز داخل عروقی جلوگیری می کند ، بلکه از همولیز خارج عروقی نیز جلوگیری می کند. با هدف قرار دادن پاتوفیزیولوژی ذاتی ، LNP023 ممکن است یک مزیت درمانی نسبت به استاندارد فعلی مراقبت داشته باشد. در حال حاضر ، Novartis همچنین در حال انجام مطالعه مرحله دوم (NCT03896152) برای ارزیابی LNP023 به عنوان یک مونوتراپی برای بیماران PNH است که مهارکننده C5 (ضد C5 ساده لوح) دریافت نکرده اند و قصد دارد فاز III را در اواخر سال جاری آغاز کند. مطالعه. در ایالات متحده و اتحادیه اروپا ، به LNH023 برای درمان PNH و C3G ، داروی یتیم (ODD) اعطا شد.

هدف مدولاسیون درمانی Cascade-PNH فعال سازی مکمل (تصویر از ادبیات: PMC6060635)

مطالعه فاز II (NCT03439839) اعلام شده در این جلسه یک آزمایش 2-دنباله ای متوالی با برچسب باز چند مرکز است ، که هدف آن ارزیابی اثر LNP023 در درمان مهار کننده مکمل C5 Soliris (eculizumab) است اما هنوز فعال است همولیز و نیازها ایمنی ، اثر ، تحمل و فارماكوكینتیك / فارماكودینامیك در بیماران PNH مبتلا به انتقال گلبول های قرمز (گروه 1: 10 نفر=n). هدف اصلی این مطالعه بررسی تأثیر افزودن LNP023 به درمان استاندارد مراقبت (Soliris) در هفته سیزدهم در کاهش همولیز بود. در این مطالعه ، پس از 13 هفته درمان با LNP023 ، بیماران می توانند به یک دوره طولانی مدت مطالعه که شامل امکان اصلاح یا توقف درمان Soliris بر اساس قضاوت محقق&# 39 است ، وارد شوند.

داده های منتشر شده در جلسه نشان داد که در بیماران PNH که علی رغم دریافت درمان Soliris هنوز همولیز فعال بودند ، درمان LNP023 پاسخ خونشناسی و نشانگرهای زیستی فعالیت بیماری را بهبود بخشید. افزودن LNP023 به تیمار Soliris منجر به کاهش قابل توجهی در لاکتات دهیدروژناز (LDH ، نشانگر زیستی همولیز داخل عروقی) و بهبود چشمگیر هموگلوبین (Hb) شد.

در مقایسه با مقدار پایه Soliris به تنهایی ، LNP023 سطح Hb را 2.87 گرم در دسی لیتر افزایش داد (p< ؛ 0.001). به جز 2 بیمار ، بیماران باقیمانده (80٪) بدون انتقال خون به میزان Hb-12 گرم در دسی لیتر دست یافتند. قبل از درمان LNP023 ، همه بیماران نیاز به انتقال گلبول قرمز دارند.

طبق قضاوت محقق&# 39 تاکنون ، پس از حداقل 6 ماه درمان اضافی با LNP023 پایدار ، 7 بیمار (70٪) استفاده از Soliris را متوقف کرده اند و همچنان از LNP023 به عنوان یک درمان استفاده می کنند. نکته مهم ، سطح هموگلوبین (Hb) در تمام بیمارانی که تحت مونوتراپی LNP023 قرار گرفتند بدون تغییر باقی ماند ، نشانگرهای زیستی فعالیت بیماری تغییر نکردند و هیچ علائم و نشانه ای از همولیز دستیابی به موفقیت وجود نداشت.

LNP023 همچنین بدون عفونت های جدی مربوط به درمان یا وقایع ترومبوآمبولی ، ایمنی و تحمل خوبی را نشان داد. پس از تاریخ قطع داده های ارائه شده ، یک شرکت کننده که در ابتدای مطالعه لنفوپنی شدید داشت ، درمان را به دلیل یک عارضه جانبی جدی (AE) بیماری لنفوپرولیفراتیو قطع کرد. شایعترین عوارض جانبی سردرد ، بی خوابی ، رینیت و رینوره بود.