Onvansertib در درمان mCRC جهش یافته KRAS موثر است: نرخ پاسخ کلی 42٪ است!--1/2

دکتر مارک ارلندر، مدیر اجرایی انکولوژی کاردیف، گفت:"سیگنال های قوی اثربخشی و تحمل خوب مشاهده شده در کارآزمایی های بالینی نشان دهنده خوبی برای پروژه mCRC ما و هر یک از برنامه های بالینی متمرکز بر KRAS ما است. در مقایسه با گروه کنترل تاریخی، بهبود معنی‌داری که در پاسخ به درمان مشاهده کردیم، ارزش درمان ترکیبی را نشان می‌دهد و از افزودن آنوانسرتیب به معیارهای FOLFIRI (irinotecan و 5-FU) که ​​در مطالعات پیش‌بالینی مشاهده شده است، حمایت می‌کند. ما همچنین نتایج نشانگر زیستی قانع‌کننده‌ای را مشاهده کردیم که کاربرد بالقوه KRAS MAF پلاسما را به‌عنوان یک ابزار پیش‌بینی‌کننده برجسته می‌کند که می‌تواند به طراحی کارآزمایی بعدی کمک کند. با نگاهی به آینده، انتظار داریم آزمایش‌های بالینی فاز 2 در حال انجام باشد. کاتالیزورهای داده‌های اضافی برای ترویج توسعه بالینی onvansertib، ایجاد ارزش برای سهامداران، و مهم‌تر از همه، ارائه گزینه‌های درمانی جدید برای بیماران ارائه خواهد شد."

ساختار شیمیایی onvansertib

onvansertib یک مهارکننده خوراکی و بسیار انتخابی شبه پولو کیناز 1 (PLK1) است. در حال حاضر در ترکیب با درمان‌های مراقبتی استاندارد برای غلبه بر مقاومت به درمان‌های فعلی و بهبود کارایی تومورهای جامد و تومورهای خونی در حال توسعه است. و بقای کلی.

PLK1 یک هدف درمانی اثبات شده است و در اکثر سرطان ها بیش از حد بیان می شود. PLK1 یک سرین/ترئونین کیناز و تنظیم کننده اصلی پیشرفت چرخه سلولی است. PKL1 ایست بازرسی G2/mitotic (G2/M) را کنترل می کند. مهار PLK1 می تواند منجر به ایست میتوزی و متعاقب آن مرگ سلولی شود. داده های جدید نشان می دهد که PLK1 همچنین یک تنظیم کننده مهم خارج از میتوز است و برای رشد تومور، مانند پاسخ آسیب DNA، ضروری است.

از نظر mCRC، onvansertib تنها مهارکننده PLK1 و درمان هدفمند در توسعه بالینی است. نشان داده شده است که در برابر جهش های KRAS در mCRC که تهاجمی هستند و درمان آنها با دارو دشوار است، فعال است. سلول های جهش یافته KRAS به مهار PLK1 بسیار حساس هستند. RAS PLK1 را از طریق مکانیسم مستقل MEK/ERK فعال می کند. پایین‌دست CRAF با PLK1 تعامل می‌کند و باعث فعال‌سازی PLK1 می‌شود که منجر به میتوز و پیشرفت تومور می‌شود.

Onvansertib اثر هم افزایی با irinotecan و 5-FU دارد و داروی ترکیبی نسبت به داروی منفرد اثر مهاری بسیار قوی تری بر رشد تومور دارد. تقریباً 50٪ از mCRCها مربوط به جهش های KRAS هستند که درمان آنها دشوار است. اعتقاد بر این است که جهش های KRAS می تواند منجر به رشد تهاجمی تومورها و مقاومت در برابر درمان های موجود شود. Onvansertib این پتانسیل را دارد که یک گزینه درمانی نویدبخش برای mCRC جهش یافته KRAS ارائه دهد.