مهار کننده PARP روبرکا درمان BRCA جهش مرحله سرطان تخمدان 3 بالینی و به طور قابل توجهی طولانی مدت پیشرفت بدون بقا!

کلوویس آنکولوژی به تازگی نتایج خط بالای یک مطالعه تصادفی فاز 3 ARIEL4 داروی ضد سرطان هدفمند روبرکا (روکاپارب) را برای درمان سرطان تخمدان اعلام کرد. این مطالعه در بیماران مبتلا به سرطان تخمدان عود کننده که پیش از این 2 یا چند رژیم شیمی درمانی دریافت کرده بودند و جهش BRCA را حمل می کردند، انجام شد. داده ها نشان داد که مطالعه به نقطه پایانی اولیه رسیده است: در مقایسه با دارونما، روبرکا ارزیابی بقای بدون پیشرفت محقق (InvPFS) را به طور قابل توجهی طولانی کرد. تکمیل مطالعه ARIEL4 تعهد پس از بازاریابی ایالات متحده و اتحادیه اروپا است.

ARIEL4 (NCT02855944) یک مطالعه چند مرکزی، تصادفی فاز ۳ است که پیش از این ۲ یا چند رژیم شیمی درمانی، حساس به پلاتین یا تا حدی حساس به پلاتین یا مقاوم به پلاتین دریافت کرده است، و جهش های BRCA (از جمله جهش جوانه ای و/ یا جهش سوماتیک) را در بیماران مبتلا به سرطان تخمدان عود کننده حمل می کند. نقطه پایانی اولیه مطالعه InvPFS است که یک تجزیه و تحلیل کاهش تدریجی از جمعیت پاسخ (در صورت معنی دار) به جمعیت قصد درمان (ITT) است. جمعیت اثر درمانی شامل گروهی از بیماران مبتلا به جهش های مضر BRCA است و بیماران مبتلا به جهش های برگشتی BRCA از رده خارج می شوند. تشخیص جهش BRCA توسط یک کیت آزمایش خون توسعه یافته توسط Guardant Health تعیین می شود. وقوع جهش های برگشتی که عملکرد پروتئین BRCA را بازگرداند مربوط به مقاومت سرطان های جهش یافته BRCA به شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین و مهارکننده های PARP است و بروز آن در بیماران مقاوم به پلاتین بیشتر از بیماران حساس به پلاتین است (مطالعه ARIEL2 به ترتیب ۱۳٪ و ۲٪ است).

این مطالعه ۳۴۹ بیمار را در آمریکای شمالی و جنوبی، اروپا و اسرائیل ثبت نام کرد. گروه اثر درمانی (325 نفر) شامل بیماران مبتلا به جهش های مضر BRCA بودند و بیماران مبتلا به جهش برگشتی BRCA را کنار گذاشتند.

نتایج نشان داد: (1) در جمعیت اثربخشی (325 نفر)، مطالعه با موفقیت به نقطه پایانی اولیه رسید. در مقایسه با گروه شیمی درمانی (105 نفر)، گروه روبرکا (220 نفر) در بهبود معنی دار پایانی اولیه InvPFS معنی دار بودند (میانه InvPFS: 7.4 ماه در مقابل 5.4 ماه؛ HR=0.639; p=0.0010). (2) در جمعیت ITT (n=349)، مطالعه نیز به نقطه پایانی اولیه رسید. در مقایسه با گروه شیمی درمانی (116 نفر)، گروه روبرکا (233 نفر) از نظر آماری بهبود معنی داری در InvPFS (میانه InvPFS: 7.4 ماه در مقابل 5.7 ماه؛ منابع انسانی=0.665; p=0.0017). (3) بیماران مبتلا به جهش برگشتی BRCA 7 درصد از بیماران ثبت نام شده در این مطالعه را به خود ثبت نام کرده اند. همانطور که انتظار می رفت، نتایج InvPFS در این بیماران نشان داد که سود درمان روبرکا محدود است.

تجزیه و تحلیل موقت بقای کلی (OS) نقطه پایانی ثانویه مطالعه است. در زمان تجزیه و تحلیل، ۵۱٪ رویدادها در جمعیت ITT رخ داده بود. داده ها نشان داد که گروه شیمی درمانی روند غالبی داشتند، اما با توجه به پیشرفت شیمی درمانی، استفاده متقابل بر اساس پروتکل تحقیقاتی میزان بالای درمان روبرکا (64 درصد) گیج کننده است. مهم این است که تجزیه و تحلیل جمعیت بیمار ITT نشان داد که بیمارانی که روبرکا را در هر زمان در طول کارآزمایی دریافت می کردند، در مقایسه با بیمارانی که با روبرکا درمان نمی شدند، مزیتی را در OS نشان دادند.

ایمنی روبرکا مشاهده شده در این مطالعه با برچسب های آمریکا و اتحادیه اروپا بسیار همخوانی دارد. پاتریک جی ماهافای، رئیس جمهور و مدیر عامل انکولوژی کلوویس در این مورد می گوید: «ما از نتایج کارآزمایی ARIEL4 راضی هستیم که سود بالینی روبرکا را بر شیمی درمانی (از جمله شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین) در درمان سرطان پیشرفته تخمدان جهش BRCA مثبت تأیید می کند. از جمله بیماران مقاوم به پلاتین. ما مشتاقانه منتظر به اشتراک گذاری نتایج جامع در کنفرانس پزشکی آینده هستیم."

ماده دارویی فعال روبراکا روکاپاریب است که یک مهارکننده پلی ریبوز پلی ADP مولکول کوچک (PARP) است که می تواند PARP1، PARP2، و PARP3 را هدف قرار دهد. روکاپاریب می تواند از نقص در مسیر ترمیم DNA برای کشتن ترجیحاً سلول های سرطانی بهره ببرد. این حالت عمل به دارو این پتانسیل را می دهد که طیف گسترده ای از تومورها را با نقص ترمیم DNA درمان کند. PARP با طیف گسترده ای از انواع تومور، به ویژه سرطان پستان و تخمدان همراه است.

در حال حاضر، روبرکا 3 نشانه را تایید کرده است: (1) به عنوان یک درمان تک دارویی برای درمان نگهداری بیماران بالغ مبتلا به اپیتالیوم تخمدان عود کننده، لوله فالوپ یا سرطان اولیه پریتونال با بهبود جزئی یا کامل شیمی درمانی حاوی پلاتین؛ (2) به عنوان یک درمان تک دارویی برای بیماران بالغ مبتلا به اپیتالیوم تخمدان، لوله فالوپ و یا سرطان پریتونال اولیه است که قبلا دریافت کرده اند 2 یا بیشتر شیمی درمانی و حمل جهش BRCA مضر (جوانه و / یا سوماتیک) درمان مربوط به. (3) به عنوان یک تک درمانی، آن را برای درمان مقاومت در برابر اخته سازی متاستاتیک است که دریافت کرده است گیرنده آندروژن (علیرضا) هدایت درمان و شیمی درمانی taxane استفاده می شود، و حامل جهش BRCA مضر (جوانه و / یا سلول های سوماتیک) بیماران بالغ مبتلا به سرطان پروستات (mCRPC).