FDA ایالات متحده تصویب طرح / روش Gavreto برای درمان سرطان تیروئید

روش به تازگی اعلام کرد که سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) مهارکننده دقیق آنکولوژی دارو-RET کیناز Gavreto (pralsetinib) را برای درمان کودکان و بزرگسالان مبتلا به سرطان تیروئید ≥12 سال تایید کرده است. : (1) بیماران مبتلا به پیشرفته یا متاستاتیک RET جهش یافته کارسینوم تیروئید (MTC) نیاز به درمان سیستمیک؛ (2) بیماران مبتلا به پیشرفته یا متاستاتیک RET جهش یافته کارسینوم تیروئید مزولاری (MTC) نیاز به درمان سیستمیک، نسوز رادیویودین (در صورت مناسب بودن رادیویودین)، پیشرفته یا متاستاتیک RET فیوژن مثبت بیماران مبتلا به سرطان تیروئید. این نشانه ها تحت فرایند تصویب شتاب FDA بر اساس داده های مطالعه ARROW فاز I/II تایید شد. ادامه تصویب برای این نشانه ها ممکن است به تأیید و توصیف مزایای بالینی در کارآزمایی های تأییدی بستگی داشته باشد.

Gavreto یک بار در روز درمان هدفمند RET دهانی طراحی شده و توسعه یافته توسط داروهای بلوپرینت به طور انتخابی و به شدت مهار تغییرات RET (همجوشی و جهش، از جمله جهش های پیش بینی شده مقاوم در برابر مواد مخدر) است که باعث انواع سرطان ها است. در ژوئیه سال جاری، روش و بلوپرینت قرارداد مجوز و همکاری ۱٫۷ میلیارد دلاری امضا کردند و حقوق انحصاری ساورتو را در خارج از ایالات متحده (به استثنای چین بزرگ) و حقوق تجاری سازی مشترک در بازار ایالات متحده به دست آورد. بر اساس توافق قبلی امضا شده با بلوپرینت، شرکت داروسازی سی استون مجوز انحصاری Gavreto در چین بزرگ را دارد.

در سپتامبر سال جاری، Gavreto تایید شتاب از FDA ایالات متحده برای درمان بیماران بالغ مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک متاستاتیک (NSCLC) که تایید شد به همجوشی RET مثبت توسط آزمون تایید FDA دریافت کرد.

حدود ۱۰ تا ۲۰٪ از بیماران مبتلا به سرطان تیروئید پاپیلر (شایع ترین سرطان تیروئید) تومورهای همجوشی مثبت RET را حمل می کنند و حدود ۹۰٪ بیماران مبتلا به MTC پیشرفته (نوع نادری از سرطان تیروئید) جهش های RET را حمل می کنند. تشخیص نشانگرهای زیستی برای همجوشی RET و جهش می تواند به تعیین اینکه کدام بیماران واجد شرایط درمان ساورتو هستند کمک کند.

لوی گاراوی، ام دی، مدیر ارشد پزشکی روش و رئیس توسعه جهانی محصول در این مورد می گوید: «ما مفتخریم که با بلوپرینت کار کنیم تا این گزینه مهم جدید را برای بیماران مبتلا به سرطان تیروئید با تغییرات RET خاصی به ارمغان بیاوریم. Gavreto در حال حاضر برای استفاده از انواع تومور تغییر یافته توسط RET تایید برجسته تعهد ما برای پیشبرد مراقبت های پزشکی شخصی و درمان ویژگی های زیستی بالقوه سرطان هر فرد است."

این تصویب بر اساس نتایج مطالعه فاز I/II ARROW است. داده ها نشان می دهد که صرف نظر از اینکه آیا بیمار قبلاً درمان شده است یا خیر، و صرف نظر از ژنوتیپ تغییر RET، درمان ساورتو فعالیت بالینی طولانی مدت را نشان می دهد. نتایج خاص به این قرار است: (1) در میان 55 بیمار مبتلا به MTC متاستاتیک جهش RET که قبلا cabozantinib و / یا vandetanib دریافت کرده بودند، میزان پاسخ کلی (ORR) درمان Gavreto 60٪ (95٪ CI: 46٪، 73٪) بود، مدت میانه پاسخ (DoR) هنوز نرسیده است (95٪CI: 15.1 ماه، NE). (2) در میان 29 بیمار مبتلا به MTC پیشرفته جهش یافته RET که قبلا cabozantinib و / یا vandetanib دریافت نکرده بودند و به عنوان مناسب برای مراقبت استاندارد شناخته شدند، ORR 66٪ (95٪ CI: 46٪، 82٪). (3) در میان 9 بیمار مبتلا به سرطان تیروئید متاستاتیک همجوشی مثبت RET، ORR 89٪ (95٪ CI: 52٪، 100٪)، و میانه DoR به (95٪ CI: NE، NE) رسید. در این مطالعه، شایع ترین واکنش های نامطلوب (≥25%) در بیمارانی که انواع تومور آنها با RET تغییر کرد یبوست، افزایش فشار خون (فشار خون بالا)، خستگی، درد عضلانی اسکلتی و اسهال بود.

ساختار مولکولی پرالستینیب (منبع تصویر: aobious.com)

همجوشی ها و جهش های فعال RET رانندگان کلیدی بیماری برای بسیاری از انواع سرطان از جمله NSCLC و MTC هستند. همجوشی RET شامل حدود ۱ تا ۲٪ از بیماران NSCLC و حدود ۱۰ تا ۲۰٪ از بیماران مبتلا به کارسینوم تیروئید پاپیلر (PTC) است، در حالی که جهش های RET حدود ۹۰٪ از بیماران مبتلا به MTC پیشرفته را درگیر می کند. علاوه بر این، تغییرات RET با فرکانس پایین در سرطان روده بزرگ، سرطان پستان، سرطان لوزالمعده و سایر سرطان ها نیز مشاهده شده است و همجوشی RET نیز در بیماران مقاوم به دارو، NSCLC جهش یافته EGFR مشاهده شده است.

pralsetinib توسط تیم تحقیقاتی داروهای بلوپرینت بر اساس کتابخانه مرکب اختصاصی آن طراحی شد. در مطالعات پیش انسولینی، پرالستینیب همواره تیترهای زیر نانومولر را در برابر شایع ترین همجوشی های ژن RET، جهش های فعال کننده و جهش های مقاومتی نشان داده است. علاوه بر این، انتخاب پرالستینیب برای RET در مقایسه با مهارکننده های چند کیناز تأیید شده به طور قابل توجهی بهبود یافته است. از جمله اثربخشی پرالستینیب بیش از ۹۰ برابر اثر VEGFR2 است. با مهار جهش های اولیه و ثانویه، انتظار می رود پرالستینیب بر وقوع مقاومت بالینی دارویی غلبه کند و از آن جلوگیری کند. انتظار می رود این روش درمانی به بهبودی بالینی طولانی مدت در بیماران مبتلا به گونه های مختلف RET دست یابد، و ایمنی خوبی دارد.

شایان ذکر است که الی لیلی رتفومو (selpercatinib) اولین مهارکننده RET تأیید شده است. این دارو توسط لوکسو آنکولوژی، یک شرکت سرطان شناسی تحت نظر الی لیلی توسعه یافت و در ماه مه سال جاری توسط FDA آمریکا تأیید شد. از آن برای درمان بیماران مبتلا به سه نوع تومور با تغییرات ژنتیکی (جهش یا همجوشی) در ژن RET استفاده می شود: سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC)، کارسینوم تیروئید Medullary (MTC)، انواع دیگر سرطان تیروئید.

از نظر دارو، رتومو دو بار در روز، با غذا یا بدون غذا به صورت دهانه ای مصرف می شود. رتومو اولین داروی درمانی است که به طور خاص برای بیماران سرطانی حامل تغییرات ژنتیکی RET تأیید شده است. این دارو برای درمان مناسب است: (1) بیماران بالغ با NSCLC پیشرفته یا متاستاتیک; (2) بیماران مبتلا به MTC پیشرفته یا متاستاتیک که ≥ 12 سال و نیاز به درمان سیستمیک. (3) ≥12 ساله هستند و نیاز به درمان سیستمیک دارند و بیماران رادیواکتیو مبتلا به سرطان تیروئید همجوشی پیشرفته RET مثبت هستند که پاسخ به ید درمانی را متوقف کرده اند یا برای درمان ید رادیواکتیو مناسب نیستند. به ویژه شایان ذکر است که تا ۵۰٪ از بیماران NSCLC همجوشی مثبت RET ممکن است متاستازهای مغزی توموری داشته باشند. در میان بیماران مبتلا به متاستازهای مغزی پایه، رتومو اثر قوی نشان داده است، با بهبودی داخل کرانی (CNS-ORR) به عنوان بالا به عنوان 91٪ (n =10/11).