FDA ایالات متحده مهارکننده STAMP Scemblix (asciminib) را تأیید کرد

اخیراً، سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) داروی ضد سرطانی Scemblix را برای Novartis' تایید کرده است.آسسیمینیبABL001)، که یک مهارکننده کیناز است که برای درمان حداقل دو تیروزین استفاده می‌شود که قبلاً درمان با مهارکننده کیناز (TKI) دریافت کرده‌اند، لوسمی میلوژن مزمن کروموزوم فیلادلفیا (Ph{2}}CML-CP).

این نشان‌دهنده تحت فرآیند تأیید تسریع شده بر اساس نرخ پاسخ مولکولی اصلی (MMR) تأیید شده است. ادامه تأیید برای این اندیکاسیون به تأیید و شرح مزایای بالینی در آزمایشات بالینی تأییدی بستگی دارد. داده‌های حاصل از مطالعه فاز 3 ASCEMBL نشان داد که در مقایسه با داروی ضد سرطان هدفمند بوسوتینیب (بوسوتینیب، 500 میلی‌گرم یک بار در روز)، Scemblix (40 میلی‌گرم دو بار در روز) به مدت 24 هفته، در مقایسه با Pfizer'، MMR تقریباً دو برابر شد (25.5٪ در مقابل 13.2). ٪؛ هر دو بازو p=0.029). علاوه بر این، در مقایسه با گروه درمانی Bosulif، میزان قطع مصرف به دلیل عوارض جانبی در گروه درمان Scemblix بیش از 3 برابر (7٪ در مقابل 25٪) کاهش یافت.

در چند دهه گذشته، اگرچه پیشرفت قابل توجهی در درمان CML حاصل شده است، بسیاری از بیمارانی که دو یا چند درمان TKI دریافت می کنند، عدم تحمل را تجربه می کنند. به عنوان مثال، در یک تجزیه و تحلیل تحقیقاتی روی بیمارانی که در دو درمان TKI شکست خوردند، مشخص شد که تا 55٪ از بیماران نسبت به درمان عدم تحمل داشتند. علاوه بر این، میزان مقاومت دارویی در بیمارانی که در مراحل بعدی درمان می‌شوند هنوز بالاست. در درمان خط دوم، حداقل 60 درصد از بیماران نمی توانند به MMR دست یابند و 56 درصد از بیماران طی 2 سال پس از پیگیری به پاسخ سیتوژنتیک کامل (CCyR) دست نمی یابند. از آنجایی که گزینه های درمانی کمی باقی مانده است، و در حال حاضر هیچ استاندارد خط سوم درمان مطابق با دستورالعمل های درمانی ایجاد نشده است، بیمارانی که به دو یا چند TKI مقاوم یا غیر قابل تحمل هستند در معرض خطر بالای پیشرفت بیماری هستند.

ساختار شیمیایی آسسیمینیب

ماده دارویی فعال Scemblix'آسسیمینیبیک مهارکننده STAMP است که به طور خاص پاکت میریستویل (STAMP) پروتئین BCR-ABL1 را هدف قرار می دهد و BCR-ABL1 را در یک ترکیب غیرفعال قفل می کند. داروهای رقابتی در حال حاضر در بازار با محل اتصال ATP پروتئین BCR-ABL1 ترکیب می شوند. Asciminib با اثر بخشی دیگر از کیناز، پاکت ABL myristoyl عمل می کند.

به عنوان یک مهارکننده STAMP، آسسیمینیب می تواند بر جهش در محل اتصال ATP BCR-ABL1 غلبه کند، که ممکن است به حل مقاومت TKI در درمان بعدی CML کمک کند و ممکن است فعالیت خارج از هدف را حل کند، در نتیجه پیش آگهی بیماران را بهبود بخشد. علاوه بر این، FDA ایالات متحده به آسسیمینیب وضعیت آهنگ سریع (FTD) اعطا کرده است. در فوریه 2021، FDA اعطا کردآسسیمینیبدو صلاحیت دارویی موفق (BTD): (1) برای درمان لوسمی میلوژن مزمن که قبلاً حداقل دو درمان با مهارکننده تیروزین کیناز (TKI) دریافت کرده است، و فاز لوسمی میلوژن مزمن کروموزوم فیلادلفیا (Ph{2}}CML) -CP) بیماران بزرگسال؛ (2) برای درمان بیماران بالغ Ph{5}}CML-CP با جهش T315I.

در حال حاضر، Novartis در حال انجام تعدادی کارآزمایی بالینی برای ارزیابی آسیمینیب برای بیماران CML هستند که چندین درمان دریافت کرده‌اند، و برای درمان بیماران CML تازه تشخیص داده شده در ترکیب با سایر TKIs. در کنفرانس تلفنی درآمد سه ماهه سوم این هفته، Novartis فاش کرد که یک مطالعه درمانی خط اول را برای آسسیمینیب راه اندازی کرده است.

نتایج مطالعه فاز 3 ASCEMBL (منبع تصویر: اطلاعات تجویز Scemblix)

در سال های اخیر، درمان CML پیشرفت کرده است. هنگام درمان بیماران Ph+CML، پزشکان می‌توانند از میان چند TKI، از جمله Gleevec Novartis (ایماتینیب) و تاسیگنا (نیلوتینیب). اکثر بیمارانی که تحت درمان دارویی قرار می‌گیرند، پس از 10 سال هنوز زنده هستند، اما همچنان در خطر پیشرفت بیماری هستند.

اگرچه بیمارانی که به درمان اولیه مقاوم هستند می‌توانند به TKI دیگری (یعنی درمان متوالی TKI) روی بیاورند، بسیاری از درمان‌های تایید شده همان محل اتصال ATP روی ABL1 کیناز را هدف قرار می‌دهند. شباهت بین این درمان ها به این معنی است که جهش در یک ناحیه از کیناز می تواند بسیاری از داروها را بی اثر کند. به عبارت دیگر، درمان متوالی TKI ممکن است با افزایش مقاومت دارویی و عدم تحمل همراه باشد.

مرحله 3 مطالعه ASCEMBL در بیماران Ph{1}}CML-CP که به حداقل دو TKI مقاوم یا عدم تحمل بودند انجام شد. در این مطالعه، 233 بیمار به طور تصادفی برای دریافت آسسیمینیب (40 میلی گرم دو بار در روز، 157 نفر) یا بوسولیف (500 میلی گرم یک بار در روز، 76 نفر) تقسیم شدند. نتایج نشان داد که مطالعه به نقطه پایان اولیه رسیده است: در هفته 24 درمان، در مقایسه با گروه Bosulif، نرخ پاسخ مولکولی اصلی (MMR) در گروه asciminib تقریبا دو برابر شد (25.5٪ در مقابل 13.2٪؛ هر دو بازو p=p). 0.029). علاوه بر این، در هفته بیست و چهارم درمان، در مقایسه با گروه Bosulif، میزان پاسخ سیتوژنتیک کامل در گروه آسیمینیب بیشتر بود (CCyR: 40.8٪ در مقابل 24.2٪)، و نرخ پاسخ مولکولی عمیق (DMR) بالاتر بود: گروه آسسیمینیب 10.8٪، 8.9٪ از بیماران MR4 و MR4.5 داشتند، در حالی که در گروه Bosulif 5.3٪ و 1.3٪ بود. در هفته 48 درمان، MMR در گروه آسسیمینیب 29 درصد و در گروه بوسولیف 13 درصد بود. با میانگین پیگیری 20 ماهه (محدوده: 1 روز تا 36 ماه)، مدت زمان متوسط ​​پاسخ (DOR) در بین بیمارانی که در هر مقطع زمانی به MMR دست یافتند، به دست نیامده است.

اثر بخشیآسسیمینیبدر درمان بیماران Ph{0}CML-CP بالغ با جهش T315I در یک مطالعه چند مرکزی برچسب باز CABL001X2101 (NCT02081373) مورد بررسی قرار گرفت. اثربخشی بر اساس 45 بیمار است که Scemblix (200 میلی گرم، دو بار در روز) دریافت کردند. نتایج نشان داد که در هفته بیست و چهارم درمان، MMR 42 درصد (19/45) بود. در هفته 96، MMR به 49٪ (22/45) رسید. میانگین مدت درمان 108 هفته (محدوده: 2-215 هفته) بود.