بریستول مایرز Squibb در زمان دهانی TYK2 مهار کننده Deucravacitinib برای درمان آرتریت پسوریاتیک فاز 2 موفقیت بالینی!

بریستول-مایرز اسکویب (BMS) به تازگی نتایج یک مطالعه بالینی فاز دوم در حال انجام را اعلام کرد که داروی جدید ضد التهابی دوکراواکیتینیب (BMS-986165) را برای درمان آرتریت پسوریاتیک (PsA) ارزیابی می کند. این مطالعه در بیماران بزرگسال مبتلا به PsA فعال انجام شد و دو داز deucravacitinib (6 میلی گرم، 12 میلی گرم، یک بار در روز) را با دارونما مقایسه کرد. نتایج نشان داد که مطالعه نقطه پایانی اولیه و تمام نقاط پایانی ثانویه کلیدی را ملاقات کرده است.

Deucravacitinib اولین و تنها مهارکننده جدید، شفاهی، انتخابی تیروزین کیناز 2 (TYK2) در تحقیقات بالینی ارزیابی درمان بیماری های مختلف با میانجیگری ایمنی است. هفته گذشته، POETYK PSO-1، یک مطالعه محوری فاز 3 deucravacitinib در درمان پسوریازیس، به یک نقطه پایانی اولیه مشترک و نقاط پایانی ثانویه کلیدی متعدد رسید.

نتایج مطالعه فاز 2 PsA اعلام کرد این بار نشان داد که مطالعه به ACR20 (حداقل 20 درصد بهبود علائم و نشانه های بیماری PsA) نقطه پایانی اولیه رسید: در مقایسه با گروه دارونما (66 نفر)، deucravacitinib 6 گروه دوز 6 میلی گرم (70 نفر) و گروه دوز 12 میلی گرم (67 نفر) به طور قابل توجهی بالاتر ACR20 نرخ پاسخ در هفته 16 (52.9٪ و 62.7٪ در مقابل 31.8٪ ، به ترتیب؛ p=0.0134 و p=0.0004).

علاوه بر این، در هفته 16، مطالعه همچنین به تمام نقاط پایانی ثانویه کلیدی رسید: در مقایسه با دارونما، درمان deucravacitinib به طور قابل توجهی بهبود نقاط پایانی ثانویه کلیدی مربوط به بیمار، از جمله شاخص ناتوانی ارزیابی سلامت (HAQ-DI) در مقایسه با پایه بهبود یافته و مختصر بررسی سلامت 36 پرسشنامه (SF-36) خلاصه جزء فیزیولوژیک (PCS) تغییرات نمره از سطوح پایه.

داده های اختصاصی شامل: (1) در مقایسه با گروه دارونما (11/0-)، HAQ-DI از گروه دوز 6 میلی گرم و گروه دوز 12 میلی گرم به ترتیب از پایه (37/0-، 39/0-؛ 002/0=p و 0008/0=p) به طور معنی داری بهبود یافتند. (2) در هفته 16، نمره PCS پرسشنامه SF-36 از بازرسی پایه تغییر کرد. گروه دوز 6 ميلی گرم و دوز 12 ميلی گرم به ترتیب 6/5 و 8/5 بود، در حالی که گروه دارونما 3/2 (0062/0=p و 0042/0=p) بود. (3) در مقایسه با گروه دارونما (6/10 درصد)، میزان پاسخ ACR50 گروه دوز 6 میلی گرم و گروه دوز 12 میلی گرم به طور معنی داری افزایش یافت (3/24 درصد و 8/32 درصد؛ 0326/0=p و 0016/0=p).

علاوه بر این، در مقایسه با گروه دارونما، نسبت بیماران در گروه دوز 6 میلی گرم و گروه دوز 12 میلی گرمی که به نقاط پایانی ثانویه زیر می رسند، به طور معنی داری افزایش یافت: (1) پاسخ HAQ-DI که به عنوان تحقق کوچکترین تفاوت مهم بالینی 35/0 در HAQ-DI تعریف شده است (به ترتیب 0019/0=p و 0015/0=p). (2) Enthesitis فروکش کرده است (التهاب دلبستگی زمانی رخ می دهد که بافت همبند بین تاندون یا رباط و استخوان ملتهب می شود؛ اندازه گیری شده توسط شاخص لیدز؛ p=0.0138 و p=0.0393 به ترتیب). (3) حداقل فعالیت بیماری (تعریف شده به عنوان دیدار با معیارهای کلیدی بیماری مربوط به مفاصل، آسیب های پوستی، درد، فعالیت بیماری های جهانی، و نمرات پرسشنامه ارزیابی سلامت؛ 0119/0=p و 0068/0=p).

در این کارآزمایی، deucracatinib به خوبی تحمل شد و پروفایل ایمنی آن شبیه به کارآزمایی پسوریازیس فاز ۲ که قبلاً گزارش شده بود، بود. در این مطالعه هیچ رویداد نامطلوب جدی در گروه درمان deucravacitinib گزارش نشده است. در مقایسه با گروه دارونما، شایع ترین حوادث نامطلوب درمان در گروه دوز 6 میلی گرم و گروه دوز 12 میلی گرمی نازوفرنژیت (7/5 درصد، 9/17 درصد، 6/7 درصد)، راش (3/4 درصد، 0/6 درصد، 0/0 درصد) بودند. و سردرد (1/7 درصد) به ترتیب 5/1 درصد، 5/4 درصد).

ساختار شیمیایی Deucravacitinib

Deucravacitinib نوع جدیدی از مهارکننده TYK2 انتخابی شفاهی با مکانیسم منحصر به فرد عمل متفاوت از دیگر مهارکننده های کیناز است. TYK2 یک کیناز سیگنال درون سلولی است که انتقال سیگنال IL-23، IL-12 و نوع I IFN را میانجی گری می کند. این سیتوکین ها سیتوکین های طبیعی هستند که در التهاب و پاسخ ایمنی نقش دارند.

در حال حاضر دئوکراواکیتینیب برای درمان طیف گسترده ای از بیماری های با میانجیگری ایمنی از جمله پسوریازیس، آرتریت پسوریاتیک، لوپوس و بیماری التهابی روده در حال ارزیابی است. علاوه بر PSO-1 شعر، Bristol-Myers Squibb is conducting 4 other Phase 3 studies on deucravacitinib: POETYK PSO-2 (NCT03611751), POETYK PSO-3 (NCT04167462), POETYK PSO-4 (NCT03924427), POETYK PSO- LTE (NCT04036435).