CStone's Pralsetinib In The Treatment Of Chinese Patients With RET Fusion-positive Advanced Lung Cancer: Total Remission Rate Of 57٪!

CStone داروسازی به تازگی اعلام کرد تحقیقات کلیدی از pralsetinib مهار کننده RET در مرحله جهانی I / II ARROW در 21 کنفرانس جهانی سرطان ریه (WCLC) کنفرانس آنلاین در سال 2020 به میزبانی انجمن بین المللی تحقیقات سرطان ریه. نتایج مطالعه بیماران چینی در چین. نتایج نشان می دهد که پرالستینیب فعالیت بالینی برتر و طولانی مدت ضد تومور دارد و در بیماران چینی مبتلا به سرطان ریه سلول های غیر کوچک پیشرفته RET مثبت غیر کوچک (NSCLC) که پیش از این شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین دریافت کرده اند، به خوبی تحمل و بی خطر است.

pralsetinib مهار کننده قوی و انتخابی RET توسعه یافته توسط داروهای بلوپرینت، شریک داروسازی CStone است. در ژوئن ۲۰۱۸، داروهای دارویی و بلوپرینت سی استون به یک توافق همکاری انحصاری و صدور مجوز برای به دست آوردن حقوق انحصاری توسعه و تجاری سازی پرالستینیب در چین بزرگ از جمله سرزمین اصلی چین، هنگ کنگ، ماکائو و تایوان رسیدند.

شایان ذکر است که در ژوئیه ۲۰۲۰ داروهای روش و بلوپرینت یک قرارداد مجوز و همکاری امضا کردند و حق انحصاری توسعه و تجاری سازی مهارکننده RET شفاهی پرالستینیب را در خارج از ایالات متحده (به استثنای چین بزرگ) به دست آورد. در ایالات متحده، Genentech که یک شرکت تابعه روش بود، حقوق تجاری سازی مشترک پرالستینیب و سود مشترک را به طور مساوی به دست آورد.

pralsetinib شفاهی است, یک بار در روز, قوی و بسیار انتخابی مهار کننده RET, با نام تجاری Gavreto. در حال حاضر، این دارو توسط FDA ایالات متحده برای درمان تایید شده است: (1) بیماران بالغ مبتلا به همجوشی متاستاتیک RET مثبت غیر کوچک سلول سرطان ریه تایید شده توسط روش تشخیص مورد تایید FDA؛ (2) 12 ساله و بالاتر که نیاز به درمان سیستمیک بزرگسالان و کودکان مبتلا به پیشرفته یا متاستاتیک RET جهش سرطان تیروئید medullary; (3) بزرگسالان و کودکان مبتلا به پیشرفته یا متاستاتیک RET همجوشی مثبت سرطان تیروئید است که نیاز به درمان سیستمیک و نسوز به رادیویودین (در صورت قابل اجرا). pralsetinib برای نشانه های دیگر در ایالات متحده تایید نشده است، و نه چین و نه سازمان های نظارتی پزشکی در مناطق دیگر تصمیم تصویب در مورد هر گونه نشانه برای pralsetinib ساخته شده است.

مطالعه ARROW (NCT03037385) یک مطالعه بالینی فاز جهانی I/II برای ارزیابی ایمنی پرالستینیب در بیماران مبتلا به RET همجوشی مثبت NSCLC، کارسینوم تیروئید مدولاری جهش یافته RET (MTC) و دیگر تومورهای جامد پیشرفته با همجوشی RET، تحمل پذیری و اثربخشی است. داده ها نشان می دهد که پرالستینیب در انواع تومورهای جامد واریانت پیشرفته RET (از جمله NSCLC همجوشی مثبت RET) فعالیت ضد تومور گسترده و طولانی مدت دارد.

نتایج گزارش شده در این نشست نشان داد که برای بیماران چینی مبتلا به NSCLC همجوشی مثبت RET که پیش از این شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین را در مطالعه ARROW دریافت کرده بودند، اثربخشی و ایمنی پرالستینیب (400 میلی گرم یک بار در روز) با داده های گزارش شده قبلی در مورد بیماران جهانی همخوانی دارد. این اولین بار است که از پرالستینیب برای درمان بیماران چینی مبتلا به NSCLC همجوشی مثبت RET استفاده می شود که پیش از این شیمی درمانی حاوی پلاتین دریافت کرده اند.

از تاریخ قطع داده ها (22 مه 2020)، در مجموع 37 بیمار مبتلا به NSCLC همجوشی پیشرفته RET مثبت از 10 مرکز تحقیقاتی چینی در مطالعه جهانی ARROW گنجانده شدند و دوز شروع 400 میلی گرم (یک بار در روز) درمان pralsetinib دریافت کردند. همه بیماران حداقل یک رژیم شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین، حدود نیمی (49 درصد) دریافت کردند از 3 رژیم درمانی > 3 نفر و 32 درصد از بیماران 3 رژیم شیمی درمانی > دریافت کرده بودند. بهبود تومور با استفاده از "معیارهای ارزیابی پاسخ تومور جامد" (RECIST) نسخه 1.1 توسط بررسی مرکز مستقل کور شده (BICR) مورد ارزیابی قرار گرفت.

اثربخشی: پرالستینیب فعالیت بالینی قوی بر NSCLC همجوشی مثبت RET پس از شیمی درمانی حاوی پلاتین را نشان می دهد: (1) در میان 32 بیمار مبتلا به زخم های ارزشمند در پایه تعیین شده توسط BICR، میزان پاسخ عینی تأیید شده (ORR) 56 درصد (95 درصد CI: 38 تا 74 درصد) بود که شامل 1 بهبودی کامل و 17 بهبودی جزئی (PR) بود. علاوه بر این، 2 PRs وجود دارد که باید تایید شود. میزان کنترل بیماری (DCR) 97 درصد بود که 1 مورد آن ارزشی ندارد. (2) در میان 18 بیمار مبتلا به بهبودی تایید شده، میانه زمان برای اولین بهبودی 1.9 ماه بود. (3) از تاریخ قطع داده ها، 89٪ (16/18) از بیماران بهبودی تایید شده هنوز هم دریافت درمان. (4) مدت میانه پاسخ (DOR) رسیده بود، و نرخ DOR 6 ماهه 83٪ بود. (5) صرف نظر از ژنوتیپ همجوشی RET، بهبودی وجود دارد.

ایمنی: pralsetinib به خوبی تحمل می شود و ایمنی آن قابل کنترل است. در مطالعه، pralsetinib به خوبی تحمل شد، و هیچ فسخ درمان و یا مرگ ناشی از حوادث نامطلوب مربوط به pralsetinib وجود دارد.

ساختار مولکولی پرالستینیب (منبع تصویر: aobious.com)

همجوشی ها و جهش های فعال RET رانندگان کلیدی بیماری برای بسیاری از انواع سرطان از جمله NSCLC و MTC هستند. همجوشی RET شامل حدود ۱ تا ۲٪ از بیماران NSCLC و حدود ۱۰ تا ۲۰٪ از بیماران مبتلا به کارسینوم تیروئید پاپیلر (PTC) است، در حالی که جهش های RET حدود ۹۰٪ از بیماران مبتلا به MTC پیشرفته را درگیر می کند. علاوه بر این، تغییرات RET با فرکانس پایین در سرطان روده بزرگ، سرطان پستان، سرطان لوزالمعده و سایر سرطان ها نیز مشاهده شده است و همجوشی RET نیز در بیماران مقاوم به دارو، NSCLC جهش یافته EGFR مشاهده شده است.

pralsetinib توسط تیم تحقیقاتی داروهای بلوپرینت بر اساس کتابخانه مرکب اختصاصی آن طراحی شد. در مطالعات پیش پزشکی، پرالستینیب همواره تیترهای زیر نانومولر را در برابر شایع ترین همجوشی های ژن RET، جهش های فعال کننده و جهش های مقاومت دارویی نشان داده است. علاوه بر این، انتخاب پرالستینیب برای RET در مقایسه با مهارکننده های چند کیناز تأیید شده به طور قابل توجهی بهبود یافته است. از جمله اثربخشی پرالستینیب بیش از ۹۰ برابر اثر VEGFR2 است. با مهار جهش های اولیه و ثانویه، انتظار می رود پرالستینیب بر وقوع مقاومت بالینی دارویی غلبه کند و از آن جلوگیری کند. انتظار می رود این روش درمانی به بهبودی بالینی طولانی مدت در بیماران مبتلا به گونه های مختلف RET دست یابد، و ایمنی خوبی دارد.

شایان ذکر است که الی لیلی رتفومو (selpercatinib) اولین مهارکننده RET تأیید شده است. این دارو توسط لوکسو آنکولوژی، یک شرکت سرطان شناسی تحت نظر الی لیلی توسعه یافت و در ماه مه ۲۰۲۰ توسط FDA آمریکا تأیید شد. این است که برای درمان بیماران مبتلا به 3 نوع تومور با تغییرات ژنتیکی (جهش یا همجوشی) در ژن RET استفاده می شود: سرطان ریه سلول های غیر کوچک (NSCLC) , سرطان تیروئید Medullary (MTC), انواع دیگر سرطان تیروئید.

از نظر دارو، رتومو دو بار در روز، با غذا یا بدون غذا به صورت دهانه ای مصرف می شود. رتمو اولین داروی درمانی است که به طور خاص برای بیماران سرطانی حامل تغییرات ژنتیکی RET تأیید شده است. این دارو برای درمان مناسب است: (1) بیماران بالغ با NSCLC پیشرفته یا متاستاتیک; (2) بیماران مبتلا به MTC پیشرفته یا متاستاتیک که ≥ 12 سال و نیاز به درمان سیستمیک. (3) ≥12 ساله هستند و نیاز به درمان سیستمیک دارند و بیماران رادیواکتیو مبتلا به سرطان تیروئید همجوشی پیشرفته RET مثبت هستند که پاسخ به ید درمانی را متوقف کرده اند یا برای درمان ید رادیواکتیو مناسب نیستند. به ویژه شایان ذکر است که تا ۵۰٪ از بیماران NSCLC همجوشی مثبت RET ممکن است متاستازهای مغزی توموری داشته باشند. در میان بیماران مبتلا به متاستازهای مغزی پایه، رتومو اثر قوی نشان داده است، با بهبودی داخل کرانی (CNS-ORR) به عنوان بالا به عنوان 91٪ (n =10/11).