FDA ایالات متحده اعطا Novartis مهر مهار کننده Asciminib 2 دستیابی به موفقیت در صلاحیت مواد مخدر!

نووارتیس به تازگی اعلام کرد که آمریکا سازمان غذا و دارو (FDA) با دو مدرک دستیابی به موفقیت در مواد مخدر (BTD): (1) برای درمان، حداقل دو نفر قبلا ً درمان مهارکننده تیروزین کیناز (TKI) دریافت کرده اند، لوسمی مزمن میلوژنی فیلادلفیا (Ph+CML-CP) درمان مهارکننده تیروزین کیناز (TKI) را دریافت کرده اند؛ (2) برای درمان بیماران بالغ Ph+CML-CP با جهش T315I.

اگرچه درمان لوسمی مزمن میلوژنی (CML) در چند دهه گذشته پیشرفت زیادی داشته است، اما برخی از بیمارانی که تحت درمان قرار گرفته اند به دلیل مقاومت دارویی و عدم تحمل در رسیدن به اهداف درمانی دچار مشکل می شوند. با تعداد کمی از گزینه های درمانی باقی مانده، بیماران در پس مراقبت ممکن است در معرض خطر پیشرفت باشند.

Asciminib مهار کننده STAMP است، که پیش از این وضعیت آهنگ سریع (FTD) توسط FDA ایالات متحده اعطا شده است. این دارو دارویی است که به طور خاص جیب میریستویل (STAMP) پروتئین BCR-ABL1 را هدف قرار می دهد که BCR-ABL1 را به یک شکل غیر فعال قفل می کند. داروهای رقابتی که در حال حاضر در بازار هستند با محل اتصال ATP پروتئین BCR-ABL1 ترکیب می شوند. آسمینیبی با اقدام بر روی بخش دیگری از کیناز به نام جیب میریستویل ABL عمل می کند.

به عنوان یک مهارکننده STAMP، آسیمینیب می تواند بر جهش ها در محل اتصال ATP BCR-ABL1 غلبه کند، که ممکن است به حل مقاومت TKI در درمان بعدی CML کمک کند و ممکن است فعالیت خارج از هدف را حل کند و در نتیجه پیش آگهی بیماران را بهبود بخشد. در حال حاضر نووارتیس در حال انجام تعدادی کارآزمایی بالینی برای ارزیابی asciminib برای بیماران CML است که درمان های متعدد دریافت کرده اند، و همچنین TKIs های دیگر برای درمان بیماران CML تازه تشخیص داده شده است.

FDA به asciminib BTD بر اساس: (1) نتایج مطالعه فاز III ASCEMBL، که در بیماران بالغ مبتلا به Ph+CML-CP که مقاوم یا تحمل به حداقل 2 TKIs انجام شد، اعطا کرد. Asciminib و Bosulif (بوسوتینیب، بوسو تینیب، محصول فایزر) با هم مقایسه شدند؛ (2) نتایج یک مرحله من مطالعه، مطالعه ثبت نام بیماران Ph+CML، که برخی از آنها حامل جهش T315I.

نتایج حاصل از این دو مطالعه در نشست سالانه انجمن هماتولوژی آمریکا در سال ۲۰۲۰ اعلام شده است. Novartis قصد دارد برای ارائه یک برنامه بازاریابی برای asciminib در نیمه اول سال 2021، برای بررسی تحت FDA مرکز آنکولوژی تعالی در زمان واقعی پروژه بررسی آنکولوژی.

ساختار شیمیایی اسمینیبیب (منبع تصویر: medchemexpress.cn)

در سال های اخیر درمان CML پیشرفت هایی داشته است. پزشکان می توانند در میان چند TKIs در هنگام درمان بیماران Ph+CML، از جمله Gleevec Novartis (Gleevec، imatinib، imatinib) و Tasigna (nilotinib، Nilotinib) را انتخاب کنید. بیشتر بیمارانی که دارودرمانی دریافت می کنند پس از ۱۰ سال هنوز زنده هستند، اما هنوز در معرض خطر پیشرفت بیماری قرار دارند.

اگر چه بیمارانی که در برابر درمان اولیه مقاوم هستند می توانند به TKI دیگری (به عنوان معنی، درمان پی در پی TKI) تغییر مکان دهند، اما بسیاری از درمان های تأیید شده همان سایت اتصال ATP را در کیناز ABL1 هدف قرار می دهند. شباهت بین این درمان ها به این معنی است که جهش در یک منطقه از کیناز می تواند بسیاری از داروها را بی اثر کند. به عبارت دیگر، درمان TKI دنباله دار ممکن است با افزایش مقاومت دارویی و عدم تحمل همراه باشد.

مطالعه فاز 3 ASCEMBL در بیماران Ph+CML-CP که در برابر حداقل دو TKIs مقاوم یا تحمل نشده بودند، انجام شد. در مطالعه، 233 بیمار به طور تصادفی برای دریافت asciminib (40 میلی گرم دو بار در روز، n=157) و یا Bosulif (500 میلی گرم یک بار در روز، n=76) اختصاص داده شد.

داده ها نشان داد که مطالعه به نقطه پایانی اولیه رسیده است: در هفته 24 درمان، در مقایسه با گروه بوسولیف، نرخ عمده پاسخ مولکولی (MMR) در گروه asciminib تقریبا دو برابر شد (25.5٪ در مقابل 13.2٪؛ هر دو بازو p=0.029). علاوه بر این، در هفته 24 درمان، میزان پاسخ سیتوژنتیک کامل در گروه اسکیمینیب در مقایسه با گروه بوسولیف بیشتر بود (CCyR: 40.8٪ در مقابل 24.2٪)، و میزان پاسخ مولکولی عمیق (DMR) بیشتر بود: 10.8٪ در گروه asciminib، 9/8 درصد از بیماران در مقایسه با 3/5 درصد و 3/1 درصد در گروه بوسولیف به MR4 و MR4.5 دست یافتند.

ميزان بروز حوادث نامطلوب درجه 3 در گروه asciminib و گروه بوسوليف به ترتیب 6/50 و 5/60 درصد بود. در گروه asciminib نسبت بیمارانی که درمان را به دلیل حوادث نامطلوب قطع کردند، 8/5 درصد بود که در مقایسه با 1/21 درصد در گروه بوسولیف بود. به طور مشابه، فراوانی حوادث نامطلوب که نیاز به قطع دوز و/یا تنظیم دوز در گروه آسمینیبی دارند، کمتر از بوسولیف (8/37 درصد در مقابل 5/60 درصد) بود. در پایان داده های نشست سالانه ASH، نسبت بالاتری از بیماران گروه اسمینیبی در مقایسه با گروه بوسولیف هنوز در حال دریافت درمان بودند (8/61 درصد در مقابل 3/30 درصد).

شایع ترین حوادث نامطلوب درجه ≥3 (بروز> 10٪) در گروه آسمینیب ترومبوسیتوپنی (3/17 درصد) و نوتروپنی (7/14 درصد)، در حالی که گروه بوسولیف آلانین آمینوترانسفراز (ALT) (5/14 درصد)، نوتروپنی (8/11 درصد) بالا بود. و اسهال (۱۰٫۵٪). دو بیمار (1.3٪) در گروه asciminib (سکته مغزی ایسکمیک و آمبولیسم شریانی) درگذشت؛ در گروه بوسولیف، یک (۱٫۳٪) بیمار (در شوک سپتیک) درگذشت. شایع ترین حوادث نامطلوب (همه نمرات؛ ≥20٪): ترومبوسیتوپنیا (28.8٪) و نوتروپنیا (۲۱٫۸٪) در گروه آسیمینیب، اسهال (1/71 درصد) و تهوع (46.1٪) در گروه بوسولیف ، آلت بالا (6/27 درصد)، استفراغ (3/26 درصد)، بثورات پوستی (7/23 درصد)، آمینوترانسفراز آسپارتات بالا (1/21 درصد)، نوتروپنی (1/21 درصد) و ترومبوسیتوپنیا (18.4٪) .