غربالگری کم توان نامزدهای ضد مالاریای مواد مخدر را پیدا کرد

این شماره از "علوم پزشکی ترجمه ای" اثری را منتشر کرد که سانوفی با دانشمندان چند دانشگاه برای کشف نامزدهای جدید مواد مخدر ضد ماتاریا کار می کرد. متفاوت از جریان اصلی غربالگری توان بالا از میلیون ها ترکیب، نویسنده انتخاب 350 ترکیبات از ترکیبات بالینی سانوفی، به علاوه 450 ترکیبات است که فعالیت خاصی در برابر گونه های دیگر پروتئین های همولوژیک از پروتئین های مختلف پلاسمودیوم. کتابخانه را فیلتر کنید. غربالگری این 800 ترکیب با یک تست سلول واحد بازده 6 سری از 120 ترکیبات دانه با فعالیت بهتر از 1uM، با نرخ ضربه 15٪، که بسیار بالاتر از سرعت غربالگری با توان بالا آمار ~ 0.5٪. نویسنده به طور مفصل بهینه سازی یکی از این سریال ها را گزارش کرد، و یک اصلاح شیمیایی ساده منجر به یک نامزد فعال مواد مخدر nM MMV688533 شد. این ترکیب نه تنها طیف گسترده ضد مالاریا و شروع سریع دارد، بلکه اثری طولانی مدت نیز دارد. این می تواند عفونت یک بار به صورت دهانه ای در یک مدل موش انسانی درمان, اما مقاومت در برابر مواد مخدر کندتر است. این ترکیب در حال حاضر آزمایش های بالینی فاز اول در استرالیا آغاز شده است.

تجزیه و تحلیل منبع دارو

تاج جدید سال گذشته جهان را از شدت بیماری های عفونی آگاه کرد. البته بیماری های عفونی از دوران باستان بیماری های اصلی تهدید کننده سلامت انسان بوده اند و صنعت داروسازی مدرن از داروهای ضد عفونی سرچشمه گرفته است. اگرچه بیماری های عفونی در کشورهای توسعه یافته اساساً تحت کنترل هستند، اما تعداد زیادی از مردم جهان هنوز از بیماری های عفونی مختلف تهدید می شوند. چنین بیماری های به اصطلاح نادیده گرفته شده (متفاوت از بیماری های نادر به دلیل اینکه بسیار شایع هستند اما توسط شرکت های دارویی مورد مطالعه قرار نمی گیرد) مشکلات اصلی بهداشتی در کشورهای فقیر هستند. تخمین زده می شود که در سال ۲۰۱۹، ۲٫۲۹ میلیون عفونت مالاریا و ۴۰۰٬۰ مرگ و میر در سراسر جهان وجود داشته است. حدود ۱۰ سال پیش صنعت داروسازی به طور مشترک برنامه توسعه مواد مخدر را برای بیماری های نادیده گرفته شده گرمسیری آغاز کرد. بسیاری از دانشمندان بازنشسته این صنعت به عنوان داوطلب به زباله های خود کمک کردند. شرکت های بزرگ دارویی نیز برخی پشتیبانی ها را ارائه می دهند، مانند ارائه ترکیبات غربالگری و انجام برخی آزمایش های رایج (مانند ثبات).

کشف جدید دارو معمولاً با غربالگری با توان بالا شروع می شود، اما اگر چارچوب مولکولی مناسبی در کتابخانه غربالگری وجود نداشت، فقط افزایش تعداد ترکیبات احتمال پیدا کردن سرب را افزایش نخواهد داد. استراتژی غربالگری این اثر نسبتا هوشمندانه است، البته این احتمال نیز وجود دارد که سانوفی داروهای ضدمالاری را به عنوان اثر اصلی خود مصرف نخواهد کرد، بنابراین نویسنده مجبور به اتخاذ این استراتژی شد. فرایند زندگی بسیار پیچیده است و معجزه ای نامفهوم است که یک سیستم می تواند کار کند. زندگی بالاتر فقط من بهتر از زندگی پایین تر است. بسیاری از پروتئین ها عملکردهای مشابهی دارند. بنابراین ترکیباتی که بر روی پروتئین های انسانی فعال هستند، بیشتر روی پروتئین های مالاریا فعال هستند، تا زمانی که این پروتئین ها منحصر به بدن انسان ن باشند. 120 ترکیبات بسیار فعال را می توان از 800 ترکیبات با نرخ ضربه بالا در بر داشت. این موضوع مرا به یاد یک دزد معروف جیانگ یانگ میندازد که از او پرسیده شد چرا از بانک دزدی کرده است. او نگفت که جایی برای صرفه جویی در پول است.

نیمی دیگر از ترکیبات از ترکیبات با کیفیت بالا می آیند که وارد کلینیک شده اند. اگرچه هدف درمانی این ترکیبات لزوماً پلاسمودیوم نیست، اما همگی ترکیبات بسیار بهینه سازی شده ای هستند. علاوه بر فعالیت بسیار بالا به هدف هدف، بسیاری از خواص محصول دارویی مانند ثبات شیمیایی، ثبات متابولیک، توزیع، فعالیت خارج از هدف و خواص دیگر به طور سیستماتیک بهینه سازی شده اند. به اصطلاح "نزدیک به قرمز" و "نزدیک به جوهر" سیاه و سفید هستند، به طوری که هنگامی که یک ترکیب به هدف غربالگری شما برخورد می کند، بهینه سازی به یک دارو بسیار کمتر از یک ترکیب تصادفی است. کیفیت سرب همان موقعیت در زمین یک بازی فوتبال است که برای موفقیت حیاتی است. از دست دادن توپ در backcourt معمولاً خیلی عصبی نیست، اما اگر توپ در منطقه پنالتی از دست برود چون شانس حریف برای به ثمر رساندن تا حد زیادی افزایش می یابد، معمولاً یک خطا فنی برای خاتمه دادن به حمله حریف است. بهینه سازی سرب یک اصل است. اگر سرب یک ترکیب تصادفی باشد، هر ملک فروتن می تواند ۹۹٫۹٪ از ترکیبات جدید شما را حذف کند.

مکانیسم مولکولی MMV688533 هنوز مشخص نیست که ممکن است نقص مهمی باشد. از دید ساختار مولکولی، ۲-پیریدیلامید که از گروه پیردین تکامل یافته است، یک ایزوستر معقول است، اما ممکن است یک گروه پیچیده فلزی نیز باشد که ممکن است مقداری دردسر در بدن انسان ایجاد کند. اگرچه گروه آلکینیل از دیازونیوم پایدارتر از دیازونیوم است، اما کانون متابولیک نیز هست. گروه کتون تشکیل شده پس از اکسیداسیون نیز ممکن است سمی باشد. خوشبختانه این دارو نیاز به تجویز طولانی مدت ندارد، بنابراین الزامات ایمنی کم است. مالاریا یک بیماری جدی است، اما متاسفانه این بیماری نیز یک بیماری نادیده گرفته شده است. این دانشمندان شایسته ستایش برای کشف این کاندیدای دارویی با هزینه کم و خلاقیت بالا هستند و ارزش یادگیری از دیگر شرکت های داروسازی را نیز دارد. اگرچه ام جی ام فیلم های پرفروش کلاسیک زیادی تولید کرده است، بلوم هاوس که از یک مدل کسب و کار کم هزینه استفاده می کند، در ۱۰ سال گذشته چندین فیلم تأثیرگذار نیز ساخته است. «مردم خلاقیت نامحدودی دارند» و دانشمندان نیز به هم نزدیک هستند.