Lumykras (sotorasib) در حال تایید شدن در اتحادیه اروپا: درمان سرطان ریه جهش یافته KRAS G12C!

Amgen (AMGEN) اخیراً اعلام کرد که کمیته فرآورده‌های دارویی برای استفاده انسانی آژانس دارویی اروپا (EMA) یک بررسی مثبت را منتشر کرده است که تأیید مشروط داروی ضد سرطان هدفمند Lumykras (sotorasib) را برای درمان بیماران بزرگسالی که قبلاً پذیرفته شده بودند، ارائه کرده است. با سرطان ریه سلول غیر کوچک پیشرفته (NSCLC) که پس از حداقل یک درمان سیستمیک، سرطان ریه سلول غیر کوچک پیشرفته (NSCLC) با جهش KRAS G12C دارند. در حال حاضر، نظرات CHMP برای بررسی به کمیسیون اروپا (EC) ارسال می شود که معمولاً در عرض 2 ماه تصمیم بررسی نهایی را می گیرد. در صورت تایید، Lumykras اولین درمان هدفمند برای جهش KRAS G12C در اتحادیه اروپا خواهد بود، که یکی از رایج ترین نشانگرهای زیستی در NSCLC است. تخمین زده می شود که تقریباً 13-15٪ از بیماران NSCLC اروپایی حامل جهش KRAS G12C هستند.

Sotorasib اولین مهارکننده KRAS G12C است که وارد توسعه بالینی شده است. در ماه مه 2021 توسط FDA ایالات متحده (با نام تجاری Lumakras) برای درمانی که قبلا حداقل یک درمان سیستمیک دریافت کرده و با روش‌های آزمایشی مورد تایید FDA تایید شده بود، تایید شد. بیماران بالغ با جهش KRAS G12C، NSCLC پیشرفته یا متاستاتیک موضعی. در کارآزمایی‌های بالینی، درمان سوتوراسیب فعالیت ضد سرطانی سریع، عمیق و طولانی‌مدت با ویژگی‌های سود-خطر مثبت را نشان داده است.

در چین، سوتوراسیب به عنوان یک"درمان پیشرفت دارو" توسط مرکز ارزیابی دارو (CDE) اداره ملی محصولات پزشکی (NMPA) در فوریه امسال. این نام برای استفاده در درمان بیماران NSCLC پیشرفته یا متاستاتیک موضعی با جهش KRAS G12C است که حداقل یک درمان سیستمیک در گذشته دریافت کرده‌اند.

شایان ذکر است که Lumakras اولین درمان هدفمند KRAS است که پس از نزدیک به 40 سال تحقیق تایید شده است. این اولین و تنها هدف تایید شده برای درمان بیماران NSCLC پیشرفته یا متاستاتیک موضعی با جهش KRAS G12C است. به درمان. NSCLC شایع ترین نوع سرطان ریه است که تقریباً 84 درصد از 2.2 میلیون مورد سرطان ریه تازه تشخیص داده شده در سراسر جهان را هر ساله تشکیل می دهد. جهش KRAS رایج ترین جهش محرک در NSCLC است و اکنون به یک"دارو" تبدیل شده است. هدف. جهش های KRAS حدود 25 درصد از جهش های NSCLC را تشکیل می دهند. در میان آنها، KRAS G12C شایع ترین نوع جهش KRAS در NSCLC است. حدود 13 درصد از بیماران مبتلا به NSCLC غیر سنگفرشی حامل جهش KRAS G12C هستند.

بررسی مثبت CHMP بر اساس نتایج مثبت مطالعه فاز 2 CodeBreaK 100 در گروه بیماران مبتلا به NSCLC پیشرفته است. این مطالعه بزرگترین کارآزمایی بالینی است که تا به حال بر روی یک جمعیت بیمار حامل جهش KRAS G12C انجام شده است. داده های گروهی متشکل از 124 بیمار مبتلا به NSCLC جهش مثبت KRAS G12C که تحت ایمونوتراپی و/یا پیشرفت شیمی درمانی قرار گرفته اند، نشان می دهد که Lumakras اثربخشی و تحمل خوبی دارد.

در این گروه، بیمارانی که با 960 میلی گرم لوماکرا به صورت خوراکی یک بار در روز تحت درمان قرار گرفتند، نرخ پاسخ عینی (ORR) 37.1٪ (95٪ فاصله اطمینان (CI: 28.6-46.2)، مدت زمان متوسط ​​پاسخ (DoR) 11.1 ماه و یک بیماری داشتند. نرخ کنترل (DCR) 80.6 درصد و میانگین بقای کلی (mOS) 12.5 ماه بود. شایع ترین عوارض جانبی مرتبط با درمان اسهال (32%)، تهوع (19%) و افزایش سطح ترانس آمینازها (ALT و AST) (هر کدام 15%) بود. شایع ترین عوارض جانبی جدی (≥ درجه 3) مرتبط با درمان شامل افزایش سطح آلانین آمینوترانسفراز (ALT؛ 6%)، افزایش سطح آسپارتات آمینوترانسفراز (AST؛ 6%) و اسهال (4%) بود. تنها 7 درصد از بیماران درمان را به دلیل عوارض جانبی مرتبط با درمان قطع کردند.

ساختار شیمیایی Sotorasib (AMG510) (منبع تصویر: selleck.cn)

KRAS یکی از اولین انکوژن های کشف شده است. جهش های آن تقریباً در یک چهارم تومورهای انسانی وجود دارد. این یکی از واضح ترین اهداف در زمینه توسعه داروهای انکولوژی است. متأسفانه، با وجود چشم اندازهای امیدوارکننده، KRAS برای مدت طولانی تقریباً قادر به فتح نبوده است. این به این دلیل است که پروتئین یک ساختار بدون ویژگی و تقریبا کروی است که محل اتصال آشکاری ندارد و سنتز یک محل اتصال هدفمند دشوار است. و ترکیب فعال را مهار می کند. این همچنین باعث می شود KRAS مترادف برای"unable to drug" هدف در زمینه تحقیق و توسعه داروهای انکولوژی.

Sotorasib (AMG 510) یکی از اولین مهارکننده های مولکولی کوچک است که با موفقیت KRAS را هدف قرار داد و وارد توسعه بالینی انسانی شد. می تواند پروتئین KRAS حامل جهش G12C را هدف قرار دهد. Sotorasib به طور خاص و برگشت ناپذیری با قفل کردن پروتئین KRAS جهش یافته G12C در حالت اتصال GDP غیرفعال شده، فعالیت پرولیفراسیون خود را مهار می کند.

با توسعه سوتوراسیب، Amgen یکی از جدی ترین چالش ها را در تحقیقات سرطان در 40 سال گذشته متحمل شده است. Sotorasib اولین مهارکننده KRASG12C است که وارد کلینیک می شود. در حال حاضر، Amgen در حال پیشبرد بزرگ‌ترین و گسترده‌ترین پروژه جهانی توسعه مهارکننده KRASG12C با سرعتی بی‌نظیر است و بیش از 10 ترکیب دارویی و سایت‌های آزمایش بالینی را در پنج قاره کاوش می‌کند. تا به امروز، Lumakras/Lumykras بیش از 3000 بیمار را در سراسر جهان از طریق پروژه های توسعه بالینی و استفاده تجاری درمان کرده است.